Грейпфрутовый сок и лекарства

Известно, что грейпфрутовым соком нельзя запивать некоторые лекарственные препараты – это может привести к изменению их биодоступности, что не лучшим образом отразится на эффективности лечения. Почему так происходит? О каких препаратах идет речь?

 

В ноябре 2012 года канадские врачи собрали данные по всем известным исследованиям на тему «взаимодействие лекарств с грейпфрутовым соком». В большинстве экспериментов использовалось небольшое количество сока (240 мл), выпиваемого до или во время приема лекарства. Исследования, вошедшие в обзор, были выполнены на хорошем уровне и являлись статистически достоверными.

 

Итак, суммируем информацию по запиванию лекарств грейпфрутовым соком.

 

 

На сегодняшний день доказано, что употребление грейпфрутового сока (или грейпфрута) изменяет биодоступность более чем 80 лекарственных препаратов, которые по химической структуре и по механизму действия относятся к абсолютно разным группам. Обычно сочетание грейпфрутового сока с лекарством вызывает повышение его биодоступности, что может приводить к эффекту передозировки даже при использовании лекарств в рекомендованных дозах.

 

Под биодоступностью понимается степень усвояемости лекарства – относительное количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме. Обычно для определения биодоступности лекарства используется AUC – фармакокинетический параметр, характеризующий суммарную концентрацию препарата в плазме крови в течение всего времени его действия. Чаще всего совместное употребление грейпфрутового сока и лекарства приводит к повышению AUC в 1,5-2 раза, реже наблюдается уменьшение AUC. 

 

Воздействие грейпфрутового сока на биодоступность лекарственного препарата сохраняется достаточно долго. Финские ученые еще в 2000 году выяснили,  что даже через сутки после последнего приема сока сохраняется около 10% первоначального эффекта. Полностью воздействие сока исчезает между 3 и 7 днем после его последнего приема.

 

 

В экспериментах in vitro было показано, что грейпфрутовый сок способен нарушать работу эстераз, сульфонилтрансфераз, полипептидов-транспортеров органических анионов (OATPs – organic anion-transporting polypeptides), CYP3A4 (изоформа цитохрома Р450) и Р-гликопротеина. Три последние отвечают за биодоступность лекарств.

 

 

CYP3A4 – это одна из изоформ цитохрома Р450, задачей которого является окисление различных чужеродных веществ, в том числе и лекарств. Грейпфрутовый сок нарушает работу CYP3A4 и, тем самым, тормозит процесс окисления и повышает биодоступность лекарств.

 

В небольших дозах (250 мл) грейпфрутовый сок ингибирует CYP3A4 только в клетках кишечника, то есть он влияет на AUC и максимальную концентрацию лекарств, вводимых перорально, в плазме крови. 

 

Нарушение работы CYP3A4 в клетках кишечника необратимо. Восстановление его активности происходит только за счет синтеза новых молекул этого фермента. Время полувосстановления активности цитохрома Р450 в эпителии кишечника после полного ингибирования составляет приблизительно 23 часа. 

 

При увеличении количества грейпфрутового сока или его концентрации возможно ингибирование CYP3A4 не только в клетках кишечника, но и в клетках печени. Эксперименты показали, что уже при двукратном увеличении дозы сока (240 мл сока с двойной концентрацией против 240 мл однократного) наблюдалось изменение AUC, максимальной концентрации и времени полужизни эритромицина, введенного парентерально (!). Данных о времени восстановления активности «печеночной» CYP3A4 нет.

 

 

Р-гликопротеин – трансмембранная АТФаза, расположенная на апикальной мембране энтероцитов. Этот фермент переносит различные чужеродные вещества из цитоплазмы клеток в просвет кишечника за счет энергии АТФ. Ингибирование Р-гликопротеина также может повышать биодоступность лекарственных средств.

 

Считается, что нарушение работы Р-гликопротеина компонентами грейпфрутового соком само по себе невелико и обратимо. Однако оно может привести к ухудшению работы CYP3A4. 

 

 

Полипептиды-транспортеры органических анионов (OATP) – это группа трансмембранных белков, облегчающих транспорт через клеточную мембрану крупных молекул, имеющих отрицательный заряд. В отличие от ингибирования CYP3A4 и Р-гликопротеина, нарушение работы OATP уменьшает биодоступность лекарств.

 

Повреждение OATP грейпфрутовым соком является обратимым и достаточно кратковременным – проходит уже через четыре часа после приема сока. 

 

Таким образом, уменьшится или увеличится биодоступность лекарства, запитого грейпфрутовым соком, во многом зависит от химической структуры самого лекарства. Увеличение биодоступности происходит, если препарат узнается кишечной изоформой цитохрома Р450 (CYP3А4) и (или) P-гликопротеином. Грейпфрутовый сок уменьшает биодоступность лекарственного средства, если оно не узнается кишечной изоформой цитохрома Р450 и Р-гликопротеином, и при этом в его транспорте участвуют OATP (транспортеры органических анионов). К лекарствам, чья биодоступность уменьшается на фоне грейпфрутового сока, относятся: итраконазол, целипролол, талинолол, этопозид и фексофенадин. 

 

 

Влияние грейпфрутового сока на биодоступность лекарственных препаратов связано с наличием в нем множества веществ, относящихся к группам флавоноидов и фуранокумаринов. В разной степени почти все они все способны ингибировать клеточные системы транспорта и деградации лекарств. Исключением является флавоноид нарингина – это вещество само по себе на биодоступность не влияет, но превращается в кишечнике в нарингенин, который нарушает работу цитохрома Р450 (CYP3A4).

 

Таким образом, влияние грейпфрутового сока на биодоступность лекарств можно рассматривать как объединенное воздействие всех ингибирующих веществ, содержащихся в соке. В зависимости от источника сока и технологии приготовления, их концентрации могут очень значительно варьировать. Так в одном из исследований было показано, что в 59 случайно выбранных образцах грейпфрутового сока концентрация бергамоттина различалась в 10 раз, а концентрация дигидроксибергамоттина – в 40 раз. 

 

К сожалению, во всех исследованиях влияния грейпфрутового сока на биодоступность лекарств не было никакой характеристики компонентного состава сока. Поэтому на основании литературных данных возможно предсказать только направленность эффекта, но не его силу. Более того, большинство данных по воздействию грейпфрутового сока на биодоступность лекарств было получено американскими медиками с использованием соков, распространенных только в США. Насколько соки, распространенные в России, отличаются от соков, распространенных в США, по концентрациям активных веществ, неизвестно.

 

 

Статистически достоверное изменение биодоступности на фоне приема грейпфрутового сока доказано для очень большого количества лекарств. Однако клинически значимым оно является лишь в двух случаях:

 

1) если изменение биодоступности при воздействии грейпфрутового сока очень велико, к таким лекарствам, например, относятся бусперон, ловастатин и симвастатин и другие (таблица 1); 

 

2) если у препарата очень узкое терапевтическое окно, к таким лекарствам, например, относятся колхицин  и винкристин. 

 

Только в этих случаях запивать лекарства грейпфрутовым соком категорически запрещено. Однако даже если вы назначаете пероральный препарат, не входящий в список риска, лучше лишний раз напомнить пациенту, что любые лекарства лучше всего запивать обычной водой.

 

Таблица 1. Список лекарств, для которых взаимодействие с грейпфрутовым соком значительно повышает их биодоступность

 

Название препарата	Гиперссылка на исследование	Изменение биодоступности на фоне грейпфрутового сока по сравнению с контролем
Алискирен	Grapefruit juice greatly reduces the plasma concentrations of the OATP2B1 and CYP3A4 substrate aliskiren.	0,39
Альбендазол	Effect of grapefruit juice or cimetidine coadministration on albendazole bioavailability.	3,13
Альфентанил	Intravenous and oral alfentanil as in vivo probes for hepatic and first-pass cytochrome P450 3A activity: noninvasive assessment by use of pupillary miosis.	1,62
Амиодарон	Drug utilization evaluation of nonprescription H2-receptor antagonists and alginate-containing preparations for dyspepsia.	1,50
Артеметр	The effect of grapefruit juice on the time-dependent decline of artemether plasma levels in healthy subjects.	3,51
Аторвастатин	Grapefruit juice increases serum concentrations of atorvastatin and has no effect on pravastatin.	2,46
Будесонид	Grapefruit juice interaction with oral budesonide: equal effect on immediate-release and delayed-release formulations.	2,29
Бусперон	Grapefruit juice substantially increases plasma concentrations of buspirone.	9,21
Галофантрин	Pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction between grapefruit juice and halofantrine.	2,21
Диазепам	Interaction between grapefruit juice and diazepam in humans.	3,24
Ловастатин	Grapefruit juice greatly increases serum concentrations of lovastatin and lovastatin acid.	15,3
Манидипин	Effect of grapefruit juice on the disposition of manidipine enantiomers in healthy subjects.	2,62
Метипреднизолон	Grapefruit juice can increase the plasma concentrations of oral methylprednisolone.	1,72
Мидазолам	Exposure-dependent inhibition of intestinal and hepatic CYP3A4 in vivo by grapefruit juice.	5,95
Нимодипин	Grapefruit juice increases oral nimodipine bioavailability.	1,51
Нисолдипин	Relationship between time after intake of grapefruit juice and the effect on pharmacokinetics and pharmacodynamics of nisoldipine in healthy subjects.	4,11
Нитрендипин	Grapefruit juice and cimetidine inhibit stereoselective metabolism of nitrendipine in humans.	2,25
Нифедипин	Influence of grapefruit juice on the pharmacokinetics of a slow release nifedipine formulation.	2,02
Оксикодон	Grapefruit juice enhances the exposure to oral oxycodone.	1,62
Празиквантел	Interaction between grapefruit juice and praziquantel in humans.	1,84
Пранидипин	Interaction of citrus juices with pranidipine, a new 1,4-dihydropyridine calcium antagonist, in healthy subjects.	1,68
Преднизон	The effect of grapefruit juice on cyclosporine and prednisone metabolism in transplant patients.	1,50
Саквинавир	Grapefruit juice enhances the bioavailability of the HIV protease inhibitor saquinavir in man.	1,50
Серталин	Grapefruit juice alters plasma sertraline levels after single ingestion of sertraline in healthy volunteers.	2,04
Симвастатин	Grapefruit juice-simvastatin interaction: effect on serum concentrations of simvastatin, simvastatin acid, and HMG-CoA reductase inhibitors.	16,1
Терфенадин	The cardiac effects of terfenadine after inhibition of its metabolism by grapefruit juice.	2,88
Тикагрелор	Grapefruit juice markedly increases the plasma concentrations and antiplatelet effects of ticagrelor in healthy subjects.	2,21
Триазолам	Effect of grapefruit juice dose on grapefruit juice-triazolam interaction: repeated consumption prolongs triazolam half-life.	2,43
Фексофенадин	Fruit juices inhibit organic anion transporting polypeptide-mediated drug uptake to decrease the oral availability of fexofenadine.	0,37
Фелодипин	Acute effects of drinking grapefruit juice on the pharmacokinetics and dynamics of felodipine--and its potential clinical relevance.	3,34
Флувоксамин	Grapefruit juice-fluvoxamine interaction--is it risky or not?	1,60
Целипропол	Steady-state pharmacokinetic interaction of modified-dose indinavir and rifabutin.	0,15
Цизаприд	Stereoselective pharmacokinetics of cisapride in healthy volunteers and the effect of repeated administration of grapefruit juice.	2,55
Циклоспорин	Impact of citrus soft drinks relative to grapefruit juice on ciclosporin disposition.	1,85

 

Ссылки по теме:

 

Grapefruit-medication interactions: Forbidden fruit or avoidable consequences? – Canadian Medical Association Journal, 26 November 2012, doi: 10.1503/cmaj.120951 

Фото: shutterstock.com