Нервная анорексия и генетика

Нервную анорексию можно с чистой совестью считать женской болезнью: на сегодняшний день от нее страдает примерно 1% женщин (из них 10% умирают от истощения) и только 0,1% мужчин. Долгое время считалось, что анорексию могут спровоцировать только внешние факторы: стрессы, наступление полового созревания, зависимость от общественного мнения и современной моды на болезненную худобу. Однако в начале 2000-х годов ученые заговорили возможной о генетической природе болезни. И попробовали это доказать.

 

 

Можно предположить, что регуляция пищевого поведения связана с работой таких нейромедиаторов как дофамин, серотонин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), глутамат и опиаты:

 

 

Гены, кодирующие ферменты и рецепторы, работающие в вышеперечисленных системах, вошли в сферу интересов исследователей. При этом недостаточно определить ген, отвечающий за нервную анорексию – один и тот же ген может различаться по составу, а иногда и количеству нуклеотидов, поэтому надо еще выявить конкретный его вариант (аллель). Особо следует выделить однонуклеотидный полиморфизм – явление, когда разные аллели гена отличаются друг от друга единственным нуклеотидом в определенном положении.

 

В 2002 году исследователи из Центра Геномной регуляции в Барселоне (Испания) решили проверить гипотезу о том, что за склонность к нервной анорексии может отвечать ген BDNF (brain-derived neurotrophic factor), кодирующий мозговой нейротрофический фактор. Этот белок способствует развитию дофаминергических и холинергических нейронов в центральной нервной системе и ингибирует развитие астроцитов глии. Сначала ученые выделили два принципиально разных варианта (аллели) гена BDNF: у одного в 66 положении находился валин, у второго – метионин. Затем был проведен генетический анализ у 143 пациентов с расстройством пищевого поведения и у 112 здоровых (контрольная группа). Выяснилось, что у людей с расстройством пищевого поведения преобладает ген BDNF с метионином. То есть наличие одной из аллелей гена BDNF, действительно, коррелирует с расстройством пищевого поведения.

 

Проверкой предположения о том, что у пациентов с расстройством пищевого поведения развивается дисбаланс в серотонинергической и опиоидергической системах, в 2003 году занялись американские ученые из Питтсбурга. Они изучили ген HTR1D, кодирующий 5-HT1D-рецепторы серотонина, и ген OPR1D, кодирующий опиоидные дельта-рецепторы. Разные аллели этих генов были изучены как в семейном исследовании, так и в исследовании случай-контроль. В эксперимент были включены: 191 пациент с расстройством пищевого поведения; 442 их родственника; 98 здоровых пациентов, отобранных психиатрами. Генетическое исследование подтвердило связь между нервной анорексией и одной из аллелей гена, кодирующего рецептор серотонина (1080C>T гена HTR1D), и двумя аллелями генов, кодирующих опиоидный рецептор (8214T>C и 47821A>G гена OPRD).

 

Продолжая исследовать анорексию и гены, участвующие в работе серотонинэргической системы, учёные из Карлова Университета в Праге в 2009 году обратили внимание на однонуклеотидный полиморфизм уже знакомого гена HTR1D, который кодирует рецептор серотонина, и гена 5HTT, который кодирует переносчик серотонина. Генети­ческому анализу подверглись 75 пациенток с нервной анорексией и 65 здоровых девушек. У гена рецептора были выделен один вариант (1438A/G), а у гена переносчика два (VNTR и LPR (S и L аллели)). Ученым удалось найти связь анорексии с одной из аллелей гена, кодирующего рецептор (1438A). При этом корреляции болезни с геном переносчика серотонина обнаружить не удалось.

 

В 2010 тайваньские ученые из Медицинского колледжа университета Чанг Гун провели мета-анализ на тему: «полиморфизм гена переносчика серотонина и расстройства пищевого поведения». Они включили в мета-анализ данные 8 независимых исследований случай-контроль (около 2.000 пациентов) и обнаружили связь между нервной анорексией и гомо- и гетерозиготным носительством S-аллели переносчика серотонина, что в целом отличается от выводов чешских ученых. Связь булимии с изучаемыми генами метаанализ не выявил.

 

В 2010 году исследователи из Центра расстройств пищевого поведения Урсула в Нидерландах расширили список изучаемых генов и включили в свою работу следующие:

 

 

Учёные определили варианты однонуклеотидного полиморфизма во всех этих генах, выделив 25 аллелей. Затем был проведен генетический анализ у больных аноресией (182 человека), у больных другими расстройствами пищевого поведения, сопровождающимися самостоятельно стимулированной рвотой (149 человек), и в контрольной группе (607 здоровых). Полученные результаты вошли в мета-анализ вместе с данными ещё двух независимых исследований (в сумме были обследованы 887 пациентов с анорексией, 306 пациентов с расстройствами пищевого поведения, и 1.914 здоровых людей). И в основном исследовании, и в мета-анализе наибольший риск развития нервной анорексии и других расстройств пищевого поведения оказался связан с геном триптофангидроксилазы-2. И хотя по гену HTR1D связь с анорексией не подтвердилась, это исследование также свидетельствует в пользу связи расстройств пищевого поведения с генами, отвечающими за работу серотонинергической системы.

 

В 2011 году группа японских учёных сделала направлением своих поисков эндогенные каннабиоиды. А именно – связь между нервной анорексией и геном GPR55, кодирующим GPR55-рецептор, который имеет сродство с эндогенными каннабиоидами. Они выделили два варианта этого гена, различающихся по одному нуклеотиду в 195 положении: глицин или валин. Распространенность этих аллелей изучалась среди 235 японок, страдающих нервной анорексией, и 1.244 здоровых пациенток. Выяснилось, что у больных чаще встречалась аллель с валином.

 

В 2012 году Медики из Университета медицинских наук в Познани (Польша) изучили семь генов, которые могут участвовать в нервной анорексии, среди которых были:

 

 

Генетический анализ прошли 256 пациентов с нервной анорексией (от 14 до 20 лет) и 167 здоровых людей (от 16 до 23 лет). Связь с наследованием нервной анорексии была выявлена для одного из вариантов гена GRIN2B, кодирующего глутаматный рецептор. Также ученые отметили возможное протективное действие (защита от анорексии) другой аллели этого гена и некоторых аллелей гена BDNF и гена рецепторной тирозинкиназы.

 

Те же польские ученые в том же 2012 году опубликовали работу, в которой доказали существование белка маркера нервной анорексии – белка, по количеству которого в сыворотке крови можно судить, есть ли у человека предрасположенность к болезни или нет. В сыворотке крови больных и здоровых людей они изучили концентрацию нейротрофического фактора мозга (BDNF), нейротрофического фактора, продуцируемого глиальными клетками (GDNF), а также нейротропинов 3 и 4 (все эти белки отвечают за рост и развитие нейронов, и все можно определить в лаборатории, что очень важно для диагностики). Результаты исследования показали, что у пациенток с нервной анорексией уровень нейротропина 4 в сыворотке крови в 1,7-2,0 раза ниже, чем у здоровых. Эти данные позволили польским ученым предположить, что ген нейротропина 4 можно оказаться маркером нервной анорексии.

 

Таким образом, к 2012 году существование генетической предрасположенности к нервной анорексии было доказано. Однако, несмотря на множество находок, 100%-ного гена-маркера выявлено не было.

 

 

В сентябре 2013 года группа ученых из Исследовательского института Скриппса (США) сравнила по 152 генам, которые предположительно влияют на регуляцию пищевого поведения за счет участия в функционировании дофаминовой, серотониновой и ГАМК-систем, более 1.200 пациентов с нервной анорексией и около 2.000 людей без анорексии. 

 

В ходе исследования были выделены разные однонуклеотидные варианты отобранных генов и определены наиболее распространённые аллели, с которыми можно связать наследование анорексии и расстройств пищевого поведения. Самую высокую степень ассоциации с анорексией показал ген EPHX2, кодирующий фермент эпоксидгидролазу 2, который регулирует уровень холестерина в организме. Известно, что уровень холестерина в плазме у больных анорексией часто повышен, несмотря на истощение.

 

Связь разных вариантов гена EPHX2 и нервной анорексии была проверена в трех последовательных экспериментах:

 

 

Затем у пациенток измерили ИМТ и уровень холестерина крови, и было выяснено, что у носительниц разных аллелей уровень холестерина повышается в разной степени.

 

 

Исследование является достоверным, об этом свидетельствует его ступенчатая форма, разный тип вошедших в него исследований, обработка данных на каждом этапе несколькими методами, и подбор разных пациентов на каждой стадии исследования.

 

 

К сожалению, понимание генетической природы нервной анорексии на сегодняшний день вряд ли поможет врачу в клинической практике. С одной стороны, диагностика этого заболевания не представляет сложности и не требует дополнительных методов исследования, несмотря на то, что в некоторых российских лабораториях уже сейчас можно провести анализ на гены, кодирующие нейротрансмиттерный переносчик серотонина и нейротрофический фактор мозга. С другой стороны, вылечить анорексию генетическими методами тоже пока не представляется возможным. Впрочем, не исключено, что это только вопрос времени…

 

 

Обнаружена связь между анорексией и геном, регулирующим холестерин – Medpro.ru, 12.09.2013