Повышает ли прием антидепрессантов риск геморрагического инсульта?

На сегодняшний день существуют четыре основных класса антидепрессантов:

 

1. ингибиторы моноаминооксигеназы (иМАО);

2. неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов – трициклические и гетероциклические;

3. агонисты рецепторов моноаминов;

4. селективные ингибиторы обратного захвата моноаминов – норадреналина, дофамина и серотонина (СИОЗС).

 

В связи с тем, что дефицит нейромедиатора в серотонинергических синапсах лежит в основе не только депрессий, но и множества других психических расстройств, а также ввиду сравнительной безопасности и хорошей переносимости СИОЗС, в последние годы эти препараты назначаются очень широко, в том числе и пожилым пациентам.

 

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, как следует из названия, препятствуют обратному захвату серотонина нейронами, что приводит к увеличению его количества в головном мозге. Однако СИОЗС препятствуют обратному захвату серотонина не только нервной тканью, но и тромбоцитами, что, в принципе, может отразиться на процессах их агрегации. У ученых возникло закономерное подозрение: а не повышает ли прием этих препаратов риск геморрагического инсульта?

 

 

В 2000 году испанские исследователи решили сравнить риск возникновения геморрагического инсульта от приёма СИОЗС и других антидепрессантов. Из английской базы данных General Practice Research Database (GPRD), которая включает более трёх миллионов человек, ученые отобрали тех, у кого случился геморрагический инсульт в возрасте 18-79 лет (без сопутствующих заболеваний и не принимающие другие препараты, которые повышают риск мозговых кровотечений). На каждого пациента, принимавшего антидепрессанты, было подобрано по полу и возрасту по четыре контрольных. Однако убедительных доказательств так и не было получено. Частота появления геморрагического инсульта в группе испытуемых не отличалась от таковой в контрольной группе и не зависела от пола, возраста, дозировки препарата, длительности лечения и класса антидепрессанта. 

 

В июне 2002 года датские ученые опубликовали данные популяционного исследования «случай-контроль», охватывавшего 465000 пациентов. Они прицельно изучили зависимость между приёмом СИОЗС и развитием внутримозговых кровотечений, в том числе, и геморрагического инсульта. Результаты показали, что частота возникновения геморрагических явлений у пациентов, принимавших СИОЗС, практически равна частоте этих событий в контрольной группе. Несмотря на большую выборку, связь тоже не была найдена. 

 

В декабре 2004 года учёные из университета Калгари (Канада) решили изучить все существующие на тот момент публикации на тему «цереброваскулярные эффекты СИОЗС», обращая внимание на исследования, посвящённые лечению пациентов с постинсультной депрессией. Обобщение не слишком прояснило картину: 2 исследования не выявили зависимости между риском мозговых кровотечений и приёмом СИОЗС, в 16 исследованиях (изучавших постинсультных больных, принимающих СИОЗС) реальность побочного цереброваскулярного эффекта осталась под сомнением. Однако в базе данных ВОЗ было найдено несколько сотен случаев развития геморрагических инсультов у людей, принимающих антидепрессанты. Впрочем, осталось неясно, были ли они закономерным результатом приёма СИОЗС или случайностью. 

 

Может быть, риск геморрагического инсульта повышает сочетание с СИОЗС другими препаратами? В ноябре 2007 года американские учёные попытались найти ответ на этот вопрос. Они исследовали более 3000 пациентов, которые принимали СИОЗС изолированно и совместно с антикоагулянтами и антиагрегантами. Учитывалось также наличие дополнительных факторов риска, таких как: инсульт в анамнезе, злоупотребление алкоголем, приём варфарина и аспирина и многое другое. За всё время наблюдения (около 8 лет) ни отдельное назначение СИОЗС, ни их совместное применение с антикоагулянтами и антиагрегантами не повысили риск внутримозговых и субарахноидальных кровотечений. Однако исследователи не отрицают, что, возможно, риск настолько мал, что для его выявления необходим охват исследованием гораздо большего числа людей. 

 

Спустя четыре года (в январе 2011 года) британские ученые из Лондонской школы гигиены и тропической медицины снова вернулись к вопросу о влиянии антидепрессантов на риск геморрагического инсульта. В основную группу они отобрали 357 пациентов, перенесших геморрагический инсульт, а в контрольную – 1631 человека без инсульта в анамнезе. В каждой группе были те, кто принимает антидепрессанты (ТЦА или СИОЗС), и те, кто не принимает. В итоге никакой связи между приёмом СИОЗС или ТЦА и мозговым кровоизлиянием или развитием геморрагического инсульта опять не обнаружилось. 

 

Казалось бы, все ясно – тему можно закрывать. Однако остался последний вопрос: не повышают ли антидепрессанты риск геморрагического инсульта у пожилых пациентов? В августе 2011 года другие британские ученые (из университета Ноттингема) проверили побочное действие различных классов антидепрессантов (ТЦА, СИОЗС, иИМАО, а также отдельных препаратов миртазаприна и венлафаксина) у пациентов старше 65 лет. И снова отрицательный результат: связь между приемом препаратов и геморрагическим инсультом у пожилых не обнаружена. 

 

Наконец, в августе 2012 года учёные из Тайваня опубликовали результаты 9-летнего наблюдения за 28145 пациентами старше 65 лет. Анализ их выживаемости показал, что прием СИОЗС, в сравнении с другими антидепрессантами, связан с наибольшей вероятностью инсульта (ишемического или геморрагического). Исследователи сделали вывод: СИОЗС независимо от приема других препаратов повышает риск инсульта у пожилых людей. Однако они уточнили, что для всех остальных пациентов СИОЗС практически безопасны при условии проведения плановых обследований. 

 

 

В октябре 2012 года учёные из канадского Лондона провели мета-анализ, в котором рассмотрели результаты 16 исследований, которые включали более 500.000 взрослых пациентов, принимающих СИОЗС. Анализ данных показал:

 

1) риск кровоизлияния в мозг у пациентов, принимающих СИОЗС вместе с антикоагулянтами, выше, чем у пациентов, принимающих только антикоагулянты;

 

2) люди, принимающие СИОЗС, более предрасположены к кровоизлияниям в мозг и геморрагическим инсультам, чем те, кто их не принимает, но этот риск пренебрежительно мал;

 

3) во всём мире около 25 человек на 100.000 населения находятся в группе риска по геморрагическим инсультам и мозговым кровоизлияниям, добавочный риск от приёма СИОЗС равен возникновению одного нового случая инсульта на каждые 10.000 пациентов, принимающих СИОЗС в течение года.

 

 

Достоверность мета-анализа зависит от выборки исследований, вошедших в него. Однако в данном случае, ни о какой пристрастности исследователей речь не идет, поскольку в подавляющем большинстве предшествующих исследований не было статистически достоверных данных, подтверждающих существование СИОЗС-ассоциированных геморрагических инсультов. Выявление этого редкого риска в мета-анализе из огромной выборки пациентов говорит за его достоверность.

 

 

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина следует назначать с особой осторожностью (желательно под контролем состояния свёртывающей системы):

 

 

Для остальных пациентов ограничений в назначении этих препаратах нет.

 

 

Selective serotonin reuptake inhibitors and brain hemorrhage - Neurology, doi: 10.1212/WNL.0b013e318271f848 WNL.0b013e318271f848, 17 October 2012