Ваши коллеги давно уже здесь

Присоединяйтесь!

  • Повышение квалификации
  • Сертифицированное образование
  • Актуальные статьи
  • Обзоры и репортажи
  • Клинические случаи
  • Новости медицины
  • Советы коллег

Регистрация

Поиск

Поиск новостей

Заместительная гормональная терапия у мужчин и сердечно-сосудистый риск


Современная тенденция в медицине на повышение качества жизни привела к тому, что число назначений тестостерона пожилым мужчинам постоянно растет. В России популярность заместительной гормональной терапии пока значительно ниже общемировой, но это, вероятно, только вопрос времени. Насколько безопасна такая терапия? Как она отразится на сердечно-сосудистой системе? Не стоит забывать, что пожилые мужчины, кроме гипогонадизма, имеют и нарушения в работе других систем.
 
Известные факты
 
Основная цель заместительной терапии тестостероном – уменьшить симптомы возрастного дефицита андрогенов (снижение либидо, висцеральное ожирение, ухудшение состояния костной ткани, снижение мышечной массы и пр.).
 
К настоящему моменту доступны разные лекарственные формы тестостерона.
 
  1. Пероральные препараты тестостерона ундеканоата короткого действия, которые назначаются при лёгких формах гипогонадизма.
  2. Трансдермальные формы, позволяющие имитировать циркадианные ритмы секреции. К ним относятся пластыри, которые необходимо носить 20 часов в сутки. Они заметны и могут вызывать раздражение на коже. Более безопасны гели с тестостероном, при их назначении следует титровать дозу. Трансдермальные формы тестостерона назначаются, когда необходимо быстро нормализовать уровень мужских гормонов.
  3. Пролонгированная внутримышечная форма тестостерона ундеканоата позволяет достичь равномерного уровня горомна в крови в течение длительного срока. Такие инъекции надо проводить 4 раза в год.
  4. Буккальные формы позволяют достичь большего, чем при применении трансдермальных средств, уровня тестостерона в плазме при отсутствии раздражения на коже.
 
Исследования влияния заместительной терапии тестостероном на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний ведутся уже больше 50 лет, однако вплоть до конца XX века они были единичными и разрозненными.
 
Любопытное исследование провели в 1987 году американские ученые С.М. Шварц и М.А. Янг. Они изучали связь между уровнем тестостерона, злоупотреблением алкоголем и развитием инфаркта миокарда у пожилых мужчин. В работу были включены данные 71 мужчины в возрасте от 46 до 89 лет, которые находились в палате интенсивной терапии после инфаркта. Учитывались алкогольный анамнез и уровень тестостерона. Ученые показали, что пьянство коррелирует с низким уровнем мужских половых гормонов, а низкий уровень тестостерона (ниже порогового значения – 438 нг/дл) коррелирует с инфарктом миокарда. При этом тяжесть инфаркта не зависит от того, насколько уровень тестостерона ниже порогового значения.
 
В 2004 году британские учёные из Шеффилда решили проверить, снизится ли частота инфарктов у пожилых мужчин, если им искусственно повысить уровень тестостерона. В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование были включены 10 мужчин в возрасте 60 лет с ИБС и гипогонадизмом. Часть из них получала тестостерон, а часть – плацебо. Спустя месяц от начала исследования у пациентов, получавших тестостерон, повысилась толерантность к физической нагрузке и значительно снизился уровень холестерина. В контрольной группе подобных изменений не отмечалось. Таким образом, был сделан вывод, что при изначально сниженном уровне тестостерона заместительная гормональная терапия положительно влияет на сердечно-сосудистую систему. Впрочем, выборка из 10 человек была явно недостаточна для статистической достоверности, и изучение этой темы было продолжено.
 
В 2006 году та же команда британских ученых включила в исследование уже 76 мужчин с сердечной недостаточностью, чей средний возраст составил 64 года. Пациенты из опытной группы в качестве заместительной гормональной терапии получали трансдермальную форму тестостерона (Андродерм®), пациенты из контрольной группы не получали ничего. Результаты исследования показали, что тестостерон улучшает толерантность к нагрузке (оценивалась по шаттл тесту с возрастающим темпом ходьбы, ISWT), уменьшает симптомы сердечной недостаточности, по крайней мере, на один функциональный класс и, разумеется, уменьшает проявления гипогонадизма.
 
В 2007 году исследователи из медицинского колледжа клиники Мэйо (Mayo Clinic) решили обобщить уже накопленные знания и провели систематический обзор и мета-анализ всех публикаций с 1966 по 2004 год из баз данных MEDLINE, EMBASE и Cochrane CENTRAL, посвященных тестостерону и кардиоваскулярному риску у мужчин с андрогенной недостаточностью. Подборка включила 30 исследований, в которые вошли 1.642 пациента, из которых 808 получали заместительную терапию. Ученые пришли к неутешительным выводам: большинство исследований не обладают достаточной степенью достоверности, краткосрочны (только в 4 из 30 наблюдение велось дольше года) и не позволяют сделать однозначных выводов. Мета-анализ показал, что назначение тестостерона ведет к непоследовательным, случайным изменениям уровня глюкозы, липидных фракций, артериального давления.
 
В 2011 году группа геронтологов из Сент-Луиса (штат Миссури, США) решила выяснить механизм действия тестостерона на сердечно-сосудистую систему мужчин. Они выяснили, что у тестостерона есть как положительные, так и отрицательные стороны. Он вызывает задержку жидкости и отеки у пожилых мужчин. И при этом он же уменьшает стенокардию, улучшает сократительную функцию миокарда при сердечной недостаточности и ускоряет восстановление миокарда после инфаркта.
 
На вопрос «Чем же обусловлено положительное действие тестостерона после инфаркта?» в 2012 году ответили исследователи из Харбинского медицинского университета (Китай). Они провели эксперимент на кастрированных крысах, у которых был смоделирован инфаркт. Часть крыс получала заместительную терапию тестостероном, часть – нет. Ученые показали, что действие тестостерона опосредовано цитокинами, такими как: фактор, индуцируемый гипоксией, 1-альфа (HIF-1а), фактор роста эндотелия (VEGF), фактор стромальных клеток 1-альфа (SDF-1a). Тестостерон может увеличить мобилизацию и накопление CD34(+) клеток в ишемизированном миокарде и способствовать дальнейшему неоангиогенезу после инфаркта миокарда.
 
В том же 2012 году два исследователя – Карсон (США) и Розано (Италия) – проверили, отличается ли эффект тестостерона, если его назначать при эугонадизме и гипогонадизме, а также при наличии или отсутствии предшествующего сосудистого риска. Они изучили все опубликованные с 2004 года данные по рандомизированным клиническим испытаниям и мета-анализам. Выяснилось, что если у пациента до начала терапии имелся сопутствующий риск сосудистых заболеваний, то эффект от применения тестостерона был нейтральным или положительным. При этом нет разницы, назначался ли тестостерон пациентам с нормальным или пониженным уровнем тестостерона. Но был найден и отрицательный момент – тестостерон увеличивал гематокрит и снижал содержание ЛПВП, то есть повышал вероятность развития атеросклероза.
 
Обнаруженный отрицательный эффект терапии тестостероном – снижение ЛПВП, потребовал дополнительного анализа. Ученые из Университета при Вашингтонской медицинской школе показали, что такой эффект возникает, как правило, у молодых здоровых мужчин, принимавших пероральные анаболические стероиды в дозах, превышающих естественное содержание тестостерона в крови. Именно для таких пациентов и было характерно снижение уровня ЛПВП после начала терапии. У пожилых мужчин, получающих заместительную терапию тестостероном трансдермально для достижения эугонадизма, такой эффект практически отсутствовал. Ученые объясняют полученные результаты тем, что при пероральном приеме тестостерон под воздействием ароматазы в печени превращается в эстрадиол – а понижает ЛПВП именно эстрадиол, а не тестостерон.
 
Казалось бы, положительный эффект заместительной терапии тестостероном на сердечно-сосудистую систему пожилых мужчин был доказан. Однако в апреле 2013 года четверо ученых из Гонконга (Китай) опубликовали скандальную работу, в которой показали, что результаты исследований по тестостерону и сердечно-сосудистому риску зависят от источников их финансирования. В работах, которые финансировались фармацевтическими компаниями, кардиоваскулярный риск от применения тестостерона был почти в два раза ниже, чем в независимых работах. А в ноябре 2013 года бельгийские и немецкие ученые опубликовали обзорную статью, в которой проанализировали все публикации по тестостерону и сердечно-сосудистому риску с 1970 года по настоящее время. Результаты работы показали, что восстановление нормального уровня тестостерона не только не улучшает прогноз для сердечно-сосудистой системы, но и привносит дополнительный риск. Авторы отметили явный недостаток хорошо продуманных и адекватно проведённых рандомизированных исследований.
 
Новое исследование показало
 
Объединенная группа американских ученых из Колорадо и Техаса подтвердила, что с тестостероном не все ясно. Они провели национальное ретроспективное когортное исследование, чтобы узнать, как влияет тестостерон на показатели общей смертности, острый инфаркт миокарда, острые нарушения мозгового кровообращения, и меняется ли это влияние как-нибудь после прохождения коронароангиографии. Из 8.709 пациентов с пониженным уровнем тестостерона 1.223 начали заместительную терапию, в среднем, спустя 531 день после коронароангиографии. Из них умерло 67 человек, у 23 случился инфаркт миокарда и у 33 – острое нарушение мозгового кровообращения. Из 7.486 пациентов, не получавших тестостерон, 681 умер, 420 перенесли инфаркт и 486 – острое нарушение мозгового кровообращения.
 
Если оценивать процентное соотношение, то негативные последствия чаще развивались у пациентов, получавших заместительную терапию. Таким образом, несмотря на все предыдущие заверения о безопасности заместительной тестостероновой терапии, этот вопрос до сих пор остается открытым
 
Достоверность исследования
 
Отсутствие рандомизации, а также ретроспективный характер исследования можно отнести к его недостаткам, однако достоверность ему придает большая выборка пациентов
 
Что это дает практическому врачу?
 
Рекомендации урологам
 
При проведении заместительной терапии тестостероном необходимо регулярно измерять уровень PSA, проводить пальцевое ректальное обследование и трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы.
 
Патологические находки и/или уровни PSA>4 нг/мл служат основанием для временной отмены тестостерона и консультации уролога, а также по возможности – выполнения биопсии предстательной железы. Временная отмена тестостерона и консультация уролога /биопсия предстательной железы рекомендуется также при значениях PSA < 4 нг/мл в сочетании со следующими клиническими предпосылками:
 
  • продолжительность заместительной терапии препаратами тестостерона в течение более 1 года;
  • абсолютное значение PSA>1 нг/мл;
  • динамика PSA >0,4 мг/мл/год.
 
Рекомендация кардиологам
 
Пациентам, проходящим заместительную терапию тестостероном, необходим контроль гематокрита. Его уровень может слегка повышаться на фоне лечения, но не должен превышать 50-52%, поскольку при превышении этих значений повышается риск ишемических осложнений.
 
Ссылки по теме:
 
Association of Testosterone Therapy With Mortality, Myocardial Infarction, and Stroke in Men With Low Testosterone Levels - The Journal of the American Medical Association. 2013; 310(17):1829-1836. doi:10.1001/jama.2013.280386 
 
 
Фото: shutterstock.com
 
Автор Матвеева П.В.