Автор: Арутюнов А.Г. - к.м.н., ассистент кафедры внутренних болезней и общей физиотерапии ПФ, РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Рассматривая последние публикации в сообществе «Сердечная недостаточность», можно обратить внимание, что большинство из них посвящены либо изучению взаимосвязи ХСН с другими синдромами, либо рациональной медикаментозной терапии. Данный обзор будет выбиваться из рамок, так как целиком и полностью посвящен патофизиологии синдрома.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) на сегодняшний день остается одной из наиболее серьезных проблем кардиологии. По сути, это исход любого сердечно-сосудистого заболевания или события, не приведшего к немедленной смерти пациента.

Несмотря на все достижения последних десятилетий в этой области, число пациентов с ХСН продолжает расти, в том числе, за счет ранней диагностики и старения популяции. Принципиально новых методов лечения, способных кардинально изменить ситуацию с качеством жизни пациента с ХСН и/или ее продолжительностью, до сих пор нет. В основном, все существующие методы лечения являются симптоматическими – фокусируются и основаны либо на фармакологическом, либо на хирургическом подходе. Полноценных схем лечения ХСН, основанных на его патогенезе не существует. Однако только изучение патофизиологических механизмов хронической сердечной недостаточности способно дать толчок появлению других, принципиально новых подходов к лечению – подходов, базирующихся, в основном, на патогенезе болезни, а, значит, наиболее эффективных.

Можно возразить, что в схемах лечения ХСН основную роль играют такие препараты как иАПФ и бета-адреноблокаторы, оказывающие влияние на нейрогормональный дисбаланс, то есть на один из элементов патофизиологии синдрома. Однако это влияние поверхностно. Контроль гормонов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с помощью иАПФ не оказывает влияния на патогенез этого дисбаланса.

Вероятно, поэтому в последние годы резко увеличилось количество работ по изучению механизмов, приводящих к формированию ХСН. Известны работы, в которых исследуется роль инфекционного компонента, дисбаланса кишечной микрофлоры, дефицита железа и воспалительных цитокинов. В последний год большое количество работ посвящено новой, относительно неизученной области, а именно – роли белковых механизмов в формировании ХСН.

Известно, что такое понятие как «protein misfolding» (неправильное сворачивание белков при формировании их структуры) играет ведущую роль в формировании нейродегенеративных заболеваний. Именно с этой ошибкой структурирования белков связывают такие заболевания как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона. С возрастом (вследствие закономерных мутаций, внешних воздействий и ряда других, в том числе эндогенных факторов) повышается риск возникновения ошибок при формировании белковых структур, а также риск ошибки контроля за созданной структурой и, как следствие – риск развития вышеуказанных заболеваний. Кроме того, доказано, что неправильно сформированные белки играют роль и в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Например, в развитии гипертрофической кардиомиопатии, дилатационной и ишемической кардиомиопатии, где ошибка контроля обусловлена генетически.

Таким образом, можно было предположить, что дефект белковых структур может играть значимую роль и в прогрессии приобретенной ХСН. Именно это предположение заставило исследователей проанализировать имеющуюся информацию из доступных источников.

Рассматривая механизмы структурирования белков в миокарде с точки зрения врача-клинициста (а вовсе не молекулярного биолога), тем не менее, имеет смысл вспомнить ключевые моменты цитологии. Кардиомиоцит является сложно структурированной (в плане белкового гомеостаза) клеткой. Число белков, взаимодействующих внутри клетки велико, а сама она демонстрирует высокую чувствительность даже к незначительным нарушениям этого гомеостаза. В сочетании с низким регенеративным потенциалом миокарда, понимание факторов, регулирующих гомеостаз, крайне важно.

Контроль за внутренними белковыми структурами, критически важными для кардиомиоцита, достигается за счет правильного взаимодействия нескольких систем.

 

 

Ошибки любой этиологии в функционировании этих систем (особенно в системе аутофагов) ведут к накоплению неправильно структурированных белков в кардиомиоците. В ряде опубликованных работ подобное накопление было выявлено при развитии сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца. Повышению скорости накопления способствуют различные факторы, в том числе, оксидативный стресс, перерастяжение кардиомиоцитов, изменения рН и осмотического давления в межклеточном пространстве миокарда.

Данные, полученные при изучении нейродегенеративных заболеваний, показывают, что количество накопленного неправильно структурированного белка напрямую не коррелирует с тяжестью болезни. Это связано с протеотоксическим эффектом таких белков. После накопления они оказывают прямой, цитотоксический эффект на различные элементы клеточной структуры приводя к гибели самой клетки. Говоря о миокарде, основные работы в этой области выполнены in vivo на мышах, имеющих близкий по механизмам регуляции белковый гомеостаз кардиомиоцита. Так в ряде работ воспроизводился следующий эксперимент: изначально у здоровой популяции отмечается отсутствие ошибочно сформированного белка в миокарде, затем проводилась обструкция выносного тракта (по аналогии с клапанным стенозом), что приводило к быстрому появлению и росту числа таких белков. Даже в случае устранения причин обструкции, накопленные структуры оставались в миокарде и приводили к развитию сердечной недостаточности. В здоровой популяции – группе контроля, накопления этих структур не происходило.

Таким образом, можно говорить о двух принципиальных путях нарушения белкового структурирования: это нарушения, произошедшие вследствие эпизода или периода миокардиального стресса, и нарушения, произошедшие вследствие генетической мутации систем контроля. Первое соответствует развитию синдрома ХСН ишемической или, например, клапанной этиологии. Второе – врожденным кардиомиопатиям. Вопрос о сочетании этих факторов (например, существует ли взаимосвязь генетических дефектов, скажем, на уровне функции шаперонов и скоростью прогрессии приобретенной ХСН) остается неизученным. Если предположить такую взаимосвязь, то выявление подобной мутации, позволило бы сформировать потенциальную группу риска с высоким риском развития быстро прогрессирующей ХСН.

В настоящий момент, вопросов в этой области гораздо больше, чем ответов. Данные разных работ зачастую противоречивы. Поэтому для понимания и изучения роли неправильно структурированных белков в синдроме ХСН необходимы дополнительные исследования. Это позволит в дальнейшем исследовать возможность медикаментозного влияния на процесс патологического накопления по аналогии с нейродегенеративными заболеваниями.

По материалам:

Proteotoxicity and Cardiac Dysfunction — Alzheimer's Disease of the Heart? Monte S. Willis, M.D., Ph.D., and Cam Patterson, M.D., M.B.A. N Engl J Med 2013; 368:455-464