Хроническая болезнь почек (ХБП) и терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ТХПН) являются независимыми самостоятельными неблагоприятными факторами риска (ФР), вызывающими расстройства системы гемостаза и связанные с ним сосудистые осложнения (1). Особое внимание обращают на себя такие сосудистые осложнения, как кровотечения, в т.ч. и желудочно-кишечное, геморрагический диатез и геморрагический инсульт. Процедура гемодиализа и связанное с ней введение гепарина может увеличивать риск развития геморрагического инсульта у этой категории больных (2).

Исследования российских ученых показали, что у пациентов, получающих заместительную терапию гемодиализом (ЗТГД), всегда происходит активация гемостаза, вне зависимости от дозы нефракционированного гепарина (НФГ). Было доказано, что степень агрегации тромбоцитов и фибринолитическая система крови находятся в прямой зависимости от плазменных концентрация кальция и фосфора (10).

В качестве профилактики сосудистых осложнений применение непрямых антикоагулянтов и антиагрегантов рассматривается только у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 30-59 мл/мин. Данные по применению этих препаратов для профилактики развития ишемического инсульта у пациентов, получающих ЗТГД, требуют уточнения и проверки в рандомизированных исследованиях (3).

Применение НФГ для профилактики и лечения тромбозов в экстракорпоральных контурах насчитывает более 50 лет (4, 5, 6, 7). По мнению авторов, применение бычьего и свиного гепарина отличаются по своему воздействию на систему гемостаза у пациентов на гемодиализе (8, 9).

Использование НФГ в качестве антикоагулянта сопряжено с риском развития геморрагических осложнений, тромбоцитопении. Согласно данным американских ученых, проведение процедуры гемодиализа без гепарина в когорте пациентов старше 67 лет с высоким риском развития геморрагического инсульта, желудочно-кишечного кровотечения и тромбоцитопении не приводило к увеличению летальности и не оказывало влияние на риск развития тромбозов (11).

Нефракционированный гепарин является самым распространенным препаратом в США для обеспечения системной антикоагуляции (СА) у пациентов, получающих ЗТГД. Применение НФГ сопровождается повышенным риском развития кровотечения, гепарин-индуцированной тромбоцитопении, гипертриглицеридемии, а также анафилактическими реакциями. Высока вероятность того, что применение НФГ усугубляет течение обменных заболеваний кости, способствует развитию гиперкалийемии и катетер-индуцированному сепсису. Альтернативой НФГ являются низкомолекулярные гепарины (12), прямые ингибиторы тромбина (13, 14), гепариноиды (15) и региональная цитратная антикоагуляция (РЦА) (16).

В качестве другого подхода классическому подходу системной антикоагуляции (СА) при проведении процедуры гемодиализа была предложена региональная антикоагуляция цитратом (РЦА) (17, 18, 19). Медленные постоянные процедуры для пациентов с острым почечным повреждением с применением РЦА показали свою эффективность (20). При проведении процедур ГД с помощью цитрата не зарегистрировано ни одного эпизода кровотечения и тромбоцитопении (21, 22). РЦА позволяет снизить не только риск кровотечений и профилактировать тромбозы, но и уменьшить количество и объемы гемотрансфузий, что актуально для пациентов с полиорганной патологией и острым почечным повреждением (ОПП) (23, 24, 25).

Противоположные результаты относительно РЦА в сравнении с классическим подходом к антикоагуляции продемонстрировали шведские ученые. При исследовании группы диализных пациентов в количестве 23 человек в парном сравнении РЦА и СА тинзапарином, было установлено, что, несмотря на применение цитрата, более 97% больных нуждаются в дополнительном назначении прямых антикоагулянтов (26).

Итальянские авторы предлагают решение проблемы СА на диализе путем применения методики одноигольного диализа. По их мнению, РЦА, применение витамина Е, а также сам метод одноигольного диализа не требует назначения НФГ при проведении процедуры (27).

Направление научной мысли не ограничивается поиском новых препаратов для антикоагуляции при проведении ЗТГД (28, 29, 30). Японские исследователи предложили диализную мембрану, иммобилизованую гепарином. В мембрану, состоящую из смеси полисульфона и сульфированного полисульфона послойно наносили полиэтилинемин. Альгинат, смешанный с гепарином, располагали на внешнем поверхности мембраны. В результате установлено, что адсорбция альбумина плазмы крови, агрегация тромбоцитов на послойно модифицированных мембранах значительно меньше, чем на обычных полисульфоновых мембранах. Кроме того, применение гепарин-содержащего слоя, значительно увеличивало активное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Предварительные результаты показали, что подобные мембраны могут служить альтернативой для создания полимерных нетромбогенных поверхностей диализных мембран (31).

Подобные результаты были продемонстрированы в рандомизированном перекрестном экспериментальном исследовании в Испании, где в качестве альтернативы введению гепарина и надропарина использовали модифицированную полиакрилонитриловую мембрану (AN69ST) с гепариновым покрытием. Оценивали анти-Xa фактор свертывания в сравнении с мембранами из полисульфона. Согласно результатам, применением мембраны AN69ST не приводит к увеличению частоты тромбозов, и сопровождается меньшим риском развития кровотечений при сравнении с классическими методами гепаринизации экстракорпорального контура (32, 33).

Современные полимерные мембраны, используемые для ЗТГД, обладают высокой биосовместимостью и позволяют сократить потребность в применении СА и НФГ (34, 35, 36, 37).



СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Goluza E, Topalović MG, Hudolin T, Konosić S, Kocman IB, Perić M. Disorders of hemostasis in chronic renal failure and renal transplantation. Acta Med Croatica. 2011; 65(4): 337-347

2. Kes P, Basić-Kes V, Basić-Jukić N, Jurić I. A risk factors for stroke in the patients with chronic kidney disease. Acta Med Croatica. 2011 Oct; 65 (3): 67-77

3. Hart RG, Eikelboom JW, Brimble KS, McMurtry MS, Ingram AJ. Stroke prevention in atrial fibrillation patients with chronic kidney disease. Can J Cardiol. 2013, 29 (7): 71-78

4. Tovar AM, Teixeira LA, Rembold SM, Leite M Jr, Lugon JR, Mourão PA. Bovine and porcine heparins: different drugs with similar effects on human haemodialysis. ВМС Res Notes 2013, 13 (6): 230-237

5. Yavari M, Becker RC. Anticoagulant therapy during cardiopulmonary bypass. J Thromb Thrombolysis. 2008; (6): 218–228

6. Davenport A. Optimization of heparin anticoagulation for hemodialysis. Hemodial Int. 2011; 6 (1): 43–48

7. Shen JI, Winkelmayer WC. Use and safety of unfractionated heparin for anticoagulation during maintenance hemodialysis. Am J Kidney Dis. 2012; (6): 473–486

8. Tovar AM, Teixeira LA, Rembold SM, Leite M Jr, Lugon JR, Mourão PA. Bovine and porcine heparins: different drugs with similar effects on human haemodialysis. BMC Res Notes. 2013; (6): 230

9. Aquino RS, Pereira MS, Vairo BC, Cinelli LP, Santos GR, Fonseca RJ, Mourão PA. Heparins from porcine and bovine intestinal mucosa: Are they similar drugs? Thromb Haemost. 2010; (6): 1005–1015

10. Bedilo NV, Vorob'eva NA, Zelenin KN. The aggregation functions of thrombocytes in patients with chronic kidneys disease. The relationship with biochemical and hemostasiologic indicators. Klin Lab Diagn. 2012; (11): 27-30.

11. Shen JI, Mitani AA, Chang TI, Winkelmayer WC. Use and safety of heparin-free maintenance hemodialysis in the USA. Nephrol Dial Transplant. 2013; 28 (6): 1589-1602

12. Hofbauer R, Moser D, Frass M, Oberbauer R, Kaye AD, Wagner O, Kapiotis S, Druml W. Effect of anticoagulation on blood membrane interactions during haemodialysis. Kidney Int. 1999; (56): 1578–1583

13. Yang JW, Han BG, Kim BR, Lee YH, Kim YS, Yu JM, Choi SO. Superior outcome of nafamostat mesilate as an anticoagulant in patients undergoing maintenance hemodialysis with intracerebral hemorrhage. Ren Fail. 2009; (31): 668–675

14. Boccardo P, Melacini D, Rota S, Mecca G, Boletta A, Casiraghi F, Gianese F. Individualized anticoagulation with dermatan sulphate for haemodialysis in chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant. 1997; (12): 2349–2354

15. Davenport A. Antibodies to heparin-platelet factor 4 complex: pathogenesis, epidemiology, and management of heparin-induced thrombocytopenia in hemodialysis. Am J Kidney Dis. 2009; (54): 361–374) (Polkinghorne KR, McMahon LP, Becker GJ. Pharmacokinetic studies of dalteparin (Fragmin), enoxaparin (Clexane), and danaparoid sodium (Orgaran) in stable chronic hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 2002; (40): 990–995

16. Shen JI, Winkelmayer WC. Use and safety of unfractionated heparin for anticoagulation during maintenance hemodialysis. Am J Kidney Dis. 2012; 60 (3): 473-486

17. Evenepoel P, Maes B, Vanwalleghem J, Kuypers D, Messiaen T, Vanrenterghem Y. Regional citrate anticoagulation for hemodialysis using a conventional calcium-containing dialysate. Am J Kidney Dis. 2002; (39): 315–323

18. Davenport A, Tolwani A. Citrate anticoagulation for continuous renal replacement therapy (CRRT) in patients with acute kidney injury admitted to the intensive care unit. Nephrol Dial Transplant Plus. 2009; (2): 439–447

19. Kreuzer M, Ahlenstiel T, Kanzelmeyer N, Ehrich JH, Pape L. Management of regional citrate anticoagulation in pediatric high-flux dialysis: activated coagulation time versus post-filter ionized calcium. Pediatr Nephrol. 2010; (25): 1305–1310

20. Chen C, Ye C. Regional anticoagulation with citrate for maintenance haemodialysis in a patient with liver cirrhosis for 30 months.Nephrology (Carlton). 2011; 16 (8): 786-787

21. Zhang L, Wang TL, Zhao YL, Chen ZW, Tang Y, Yang YY, Liao YJ, Fu P. The safety and efficacy of regional citrate anticoagulation in sustained low efficiency dialysis. 2013; 52 (6): 459-463

22. Fiaccadori E, Regolisti G, Cademartiri C, Cabassi A, Picetti E, Barbagallo M, Gherli T, Castellano G, Morabito S, Maggiore U. Efficacy and Safety of a Citrate-Based Protocol for Sustained Low-Efficiency Dialysis in AKI Using Standard Dialysis Equipment. Clin J Am Soc Nephrol. 2013; 8(10): 1670-1678

23. Pozzato M. Citrate: an additional resource for anticoagulation in continuous replacement therapy G Ital Nefrol. 2012; 29 (1): 20-26.

24. Mariano F. Citrate: a different mental approach to extracorporeal circuit anticoagulation. G Ital Nefrol. 2012; 29 (1): 27-32.

25. Morabito S, Pistolesi V, Pierucci A. Regional citrate anticoagulation: towards a first-choice treatment. G Ital Nefrol 2012; 29 (1): 14-19

26. Stegmayr BG, Jonsson P, Mahmood D. A significant proportion of patients treated with citrate containing dialysate need additional anticoagulation. Int J Artif Organs. 2013; 36 (1): 1-6

27. Ervo R. News on single needle dialysis: technique, indications, precautions and limits. G Ital Nefrol. 2013; 30 (3): 23-29

28. Evenepoel P, Dejagere T, Verhamme P, Claes K, Kuypers D, Bammens B, Vanrenterghem Y. Heparin-coated polyacrylonitrile membrane versus regional citrate anticoagulation: a prospective randomized study of 2 anticoagulation strategies in patients at risk of bleeding. Am J Kidney Dis. 2007; (49): 642–649

29. Chanard J, Lavaud S, Maheut H, Kazes I, Vitry F, Rieu P. The clinical evaluation of low-dose heparin in haemodialysis: a prospective study using the heparin-coated AN69 ST membrane. Nephrol Dial Transplant. 2008; (23): 2003–2009

30. Cariello M, Simone S, Loverre A, Gigante M, Incampo F, Pietanza S, Colucci M, Schena FP, Gesualdo L, Grandaliano G, Pertosa G. Coagulation activation is associated with nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase-dependent reactive oxygen species generation in hemodialysis patients. Antioxid Redox Signal. 2012; 16(5): 428-439

31. Mahlicli FY, Altinkaya SA. Surface modification of polysulfone based hemodialysis membranes with layer by layer self assembly of polyethyleneimine/alginate-heparin: a simple polyelectrolyte blend approach for heparin immobilization. J Mater Sci Mater Med. 2013; 24 (2): 533-546

32. Sánchez-Canel JJ, Pons-Prades R, Salvetti ML, Seores A, Vázquez M, Pérez-Alba A, Tamarit E, Calvo-Gordo C, Villatoro J. Evaluation of coagulation and anti-Xa factor when using a heparin-coated AN69ST® dialyser. Nefrologia. 2012; 32(5): 605-612

33. Zhang Y, Ning J, Veeraragoo P, Li Y, Dai S. Hemodialysis with a dialyzer loaded with argatroban may be performed in vivo without a systemic anticoagulant. Blood Purif. 2012; 33(4): 300-306

34. Davenport А. Alternatives to standard unfractionated heparin for pediatric hemodialysis treatments. Pediatr Nephrol. 2012; 27(10): 1869–1879. Published online PMCID: PMC3422452

35. Vernon K, Peasegood J, Riddell A, Davenport A. Dialyzers designed to increase internal filtration do not result in significantly increased platelet activation and thrombin generation. Nephron Clin Pract. 2011; (117): 403–408

36. Aoun B, Janssen-Lozinska Y, Ulinski T. Effect of vitamin E coated dialyzers on anticoagulation requirement in hemodialyzed children. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2010; (21): 466–470

37. Ouseph R, Ward RA. Anticoagulation for intermittent hemodialysis. Semin Dial. 2000; (13): 181–187