Бронхиальная астма (БА) является воспалительным заболеванием дыхательных путей, развивающимся вследствие взаимодействия различных клеток и медиаторов воспаления, действующих на определенном генетическом фоне и в результате взаимодействия различных факторов внешней среды. Результатом многочисленных исследований последних лет стало понимание трех основных аспектов патофизиологии бронхиальной астмы: аллергического воспаления, бронхиальной гиперреактивности и ремоделирования дыхательных путей.

 

 

При бронхиальной астме воспалениие охватывает всю респираторную систему, включая верхние дыхательные пути, но именно воспаление средних бронхов является главной отличительной чертой бронхиальной астмы и характеризуется гиперсекрецией слизи, гиперемией и отеком слизистой оболочки, сужением просвета бронхов. При морфологическом исследовании биоптатов обнаруживают десквамацию эпителия, гиперплазию бокаловидных клеток, утолщение базальной мембраны вследствие отложения в ней коллагена, инфильтрацию слизистого и подслизистого слоев эозинофилами и лимфоцитами, повышение сосудистой проницаемости, отек слизистой оболочки, гипертрофия мускулатуры стенки. Воспаление носит персистирующий характер и сохраняется в интервалах между обострениями. Корреляция между тяжестью астмы и выраженностью воспаления в настоящее время не установлена.

 

• активация клеток-эффекторов (тучных клеток, эозинофилов, базофилов) при связывании аллергена с IgE, фиксированным на мембране посредством Fc эпсилон рецепторов 1 и 2 типа (FcεR1, 2), а также под действием других механизмов. Следствием этой активации является высвобождение медиаторов воспаления и других активных веществ;
• индуцированная химокинами и другими медиаторами миграция клеток воспаления в стенку бронхов;
• инфильтрация стенки бронхов Т лимфоцитами, дендритическими клетками, синтез цитокинов, способствующих выживанию клеток в очаге воспаления и их контакту с резидентными клетками бронхов;
• осуществление эффекторных функций: гиперпродукция слизи, апоптоз эпителиальных клеток, ремоделирование бронхов.

 

 

Как известно, Т-лимфоциты являются основными клетками иммунной системы, отвечающими за формирования того или иного типа иммунного ответа, в том числе и локально. Многочисленные иследования делают очевидной значимость разных субпопуляуций Th (Т-хелперов) в патогенезе БА. Ранее важная роль отводилась дисбалансу Th1/ Th2 субпопуляций с преобладанием последних у людей с БА. Однако в последние годы стало понятно, что эта теория слишком односторонняя и не объясняет всех механизмов формирования воспаления при БА. Позже были охарактеризованы регуляторные клетки (Treg), IL-17 и IL-9 секретирующие cубпопуляций лимфоцитов (Th17 и Th9). Последние исследования свидетельствуют, что помимо Th2 клеток, Th1, Th17, Treg и Th9 лимфоциты влияют на разные аспекты воспаления и бронхиальной гиперреактивности при БА. Так, например, ранее была показана слабая корреляция гиперплазии бокаловидных клеток — важного маркера БА — с активностью Th2-лимфоцитов. Однако недавние исследования свидетельствуют, что IL-17 является основным фактором, усиливающим продукцию муцина и гиперплазию бокаловидных клеток в бронхах больных БА, и таким образом, Th-17 лимфоциты гораздо более значимы в формировании гиперплазии бокаловидных клеток.

 

Повышенная концентрация IL-17A была обнаружена в легких, мокроте и лаваже больных с БА, а его концентрация коррелировала со степенью бронхиальной гиперреактивности. Показано, что IL-17 может влиять на местное воспаление, вызывая выброс провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL1, G-CSF, IL6), а также факторов хемотаксиса нейтрофилов (IL8 и CXCL1). Кроме того, IL-17 играет роль в отложении коллагена и ремоделировании дыхательных путей.

 

На моделях животных показано, что Treg клетки и синтезируемый ими IL10 способны подавлять аллергический ответ. У людей с полиморфизмом промотера гена IL-10 снижение продукции IL-10 коррелирует с формированием тяжелой БА.

 

IL-9 играет небольшую роль в первичом возникновении симптомов БА, однако необходим для поддержания и моделирования гиперреактивности бронхов. И на моделях животных, и у людей присутствие IL-9 в лаважной жидкости ассоциируется с повышением числа тучных клеток и метаплазии бокаловидных клеток. Недавно охарактеризованная популяция Т лимфоцитов, синтезирующая большое количество IL-9, заслуживает дальнейшего изучения.

 

 

Тучные клетки (ТК) являются резидентными клетками дыхательных путей здоровых детей, однако при бронхиальной астме их количество значительно увеличивается. Тучные клетки составляют лишь небольшую часть клеток бронхо-альвеолярного лаважа, однако в тканях дыхательных путей 20% клеточного инфильтрата представлено ТК. ТК клетки находятся как на поверхности слизистых, так и в стенке дыхательных путей — расположение, оптимальное для контакта с аллергенами и провоцирующими факторами. Эти клетки являются практически единственными резидентными клетками, способными фиксировать IgE посредством высокоаффинного FcεR1.

 

Продуктами тучных клеток являются преформированные и вновь синтезируемые медиаторы, а также цитокины (табл. 4.1). Преформированные медиаторы содержатся в секреторных гранулах и при активации ТК высвобождаются в течение минут. Немедленная аллергическая реакция, следующая непосредственно за контактом с аллергеном, обусловлена действием в основном этих медиаторов. Эти продукты обладают мощным бронхоконстрикторным эффектом и увеличивают сосудистую проницаемость. Хотя классический механизм активации тучных клеток опосредуется связыванием антигена (аллергена) с аллерген-специфическим IgE, фиксированном на рецепторе (FcεR1), тучные клетки также активируются другими способами, включающими стимуляцию рецепторов комплемента, FcεR1, а также Толл-подобных рецепторов (TLRs). Недавно описаны механизмы активации ТК с помощью белка S100A12 и рецепторов CD200R3/CD200R. Эти механизмы объясняют возникновение симптомов в ответ на физическую нагрузку, некоторые низкомолекулярные химические вещества, аспирин.

 

Вновь синтезируемые медиаторы (в частности, лейкотриены (LT)) высвобождаются несколько позже и играют основную роль в поддержании аллергического воспаления.

 

Таблица 4.1. Медиаторы тучных клеток

 

Медиаторы	Биологические эффекты
Преформированные
Гистамин	Повышение сосудистой проницаемости, сокращение гладкой мускулатуры, усиление продукции слизи
Нейтральные протеазы (триптаза, химотриптаза)	Образование брадикинина, активация эпителиальных клеток, индукция синтеза коллагена
Вновь синтезируемые
Липидные
LTC4, LTD4, LTE4	Повышение сосудистой проницаемости, сокращение гладкой мускулатуры, усиление продукции слизи
LTB4	Хемотактический фактор для нейтрофилов
PGD2/PGF2	Сокращение гладкой мускулатуры
TXA2	Вазоконстрикция, сокращение гладкой мускулатуры бронхов, агрегация тромбоцитов
PAF	Повышение сосудистой проницаемости, сокращение гладкой мускулатуры, агрегация тромбоцитов, фактор хемотаксиса и активации эозинофилов и нейтрофилов
Цитокины
IL-4	Th2 дифференцировка лимоцитов, экспрессия молекул адгезии эндотелиальными клетками, активация фибробластов
IL-5	Активация эозинофилов
TNF-α	Усиление экспрессии молекул адгезии эндотелиальными клетками

 

 

Базофилы происходят из гранулоцитарного ростка и во многом схожи с тучными клетками. Базофилы не присутствуют в дыхательных путях здоровых людей, однако очень часто выявляются у больных с бронхиальной астмой. Базофилы экспрессируют большое количество рецепторов цитокинов, химокинов, комплемента. Они также экспрессируют Fc-эпсилон рецепторы II и I в высокой концентрации и, следовательно, способны немедленно реагировать на контакт с аллергеном Активация базофилов происходит при перекрестном связывании Fc эпсилон RI, а также при связывании С3а и С3b со специфическими рецепторами. Воздействие таких веществ, как химокины, IL-3, IL-5, ГМ-КСФ, не вызывают дегрануляции базофилов, но потенцируют эффекты, опосредуемые воздействием на Fc эпсилон RI.

 

Как и ТК, при активации базофилы высвобождают гистамин, лейкотриены, однако в отличие от ТК они не синтезируют простогландин D2. Основным продуктом метаболизма арахидоновой кислоты в базофилах является лейкотриен С4. Базофилы являются основным источником IL-4, а также синтезируют IL-13, что способствует дифференцировке Th2 лимфоцитов.

 

 

Mакрофаги являются основными клетками, обнаруживаемыми в бронхо-альвеолярном лаваже как больных с астмой, так и здоровых людей. Макрофаги могут участвовать в аллергическом воспалении несколькими путями. Макрофаги осуществляют презентацию антигена Т лимфоцитам, синтезируют IL-1, необходимый для активации лимфоцитов. Кроме того, макрофаги экспрессируют низкоаффинный IgE Fc эпсилон рецептор II. Исследования показали, что активация макрофагов через этот рецептор приводит к высвобождению лейкотриенов В4, С4, простагландина D2 и лизосомальных ферментов. Кроме того, макрофаги синтезируют такие воспалительные медиаторы, как PAF, тромбоксан, простагландин F2, приводящие к увеличению сосудистой проницаемости и рекрутированию клеток воспаления. Провоспалительные цитокины, продуцируемые макрофагами (IL-1, TNF-α, IL-6, G-CSF), вызывают активацию эндотелиальных клеток, рекрутирование и поддержание жизнедеятельности эозинофилов и других клеток. Макрофаги также выделяют факторы, усиливающие дегрануляцию ТК и базофилов. Таким образом, макрофаги могут играть роль в поддержании активированного состояния ТК при астматическом воспалении.

 

 

Эозинофилы играют важную роль в развитии воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме. Они определяются в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и в биопсийном материале не только во время обострения, но и при ремиссии заболевания. Синтез IL-5 и эотаксина в очаге аллергического воспаления приводит к дополнительному созреванию и высвобождению эозинофилов из костного мозга в кровь. IL-4 и IL-13 играют основную роль в привлечении эозинофилов в ткани. PAF и LTB4 также являются важными хемотактическими факторами эозинофилов, в то время как ГМ-КСФ необходим для поддержания жизнеспособности эозинофилов в тканях.

 

При обострении заболевания наблюдаются признаки активации эозинофилов и повышенной секреции ими медиаторов, среди которых следует выделить высокотоксичные основные белки, такие, как главный основной протеин (major basic protein — МВР) и эозинофильный катионный протеин (eosinophil cationic protein — ЕСР). Уровень эозинофильного катионного белка в биологических средах организма является в настоящее время одним из информативных маркеров аллергического воспаления.

 

Регуляция активности эозинофилов в бронхах, по-видимому, зависит, в первую очередь, от Т-лимфоцитов (Тh2) и таких их цитокинов, как IL-5, GM–CSF, IL-3. Источником этих цитокинов кроме Тh2-клеток могут быть тучные клетки и сами эозинофилы (аутокринная регуляция). Биологически активные продукты эозинофилов кроме повреждающего могут оказывать регулирующее действие. В дополнение к уже рассмотренным эффектам следует отнести возможность секреции IL-8; последний специфически вызывает хемотаксис нейтрофилов. Кроме того, эозинофилы могут активировать тучные клетки и, возможно, фибробласты. Эозинофилы являются основным источником цистеиновых лейкотриенов бронхиальной слизистой.

 

Механизм активации эозинофилов до конца не изучен. Эксперименты не показали функционального значения FcεR1 на эозинофилах.

 

В исследованиях in vitro активация эозинофилов была достигнута при перекрестном связывании рецепторов Fc-гамма и альфа. Примированное состояние эозинофилов достигается при воздействии на них таких медиаторов, как Th2 цитокины IL-3, IL-5, G-CSF, химокинов и PAF.

 

 

Лейкотриены играют важную роль в патофизиологии бронхиальной астмы, поэтому на этих медиаторах хотелось бы остановиться подробнее. Важность LT при БА подтверждает тот факт, что у больных бронхиальной астмой повышенный уровень лейкотриенов обнаружен в плазме, бронхиальном секрете, бронхоальвеолярной лаважной жидкости. Показана выраженная корреляция уровней LTC4 и LTD4, высвобождаемых из стимулированных лейкоцитов in vitro, и тяжести бронхиальной астмы у детей.

 

Лейкотриены являются производными арахидоновой кислоты под воздействием фермента 5-липоксигеназы, лейкотриены, имеющие наибольшее значение при БА, имеют цистениловое основание, поэтому называются цистениловыми. Основными клетками-продуцентами LT являются гранулоциты (в первую очередь эозинофилы), макрофаги и тучные клетки, однако синтез различных лейкотриенов был описан и для других клеток, в том числе эпителиальных клеток бронхов.

 

На синтез LT влияют цитокины, витамин Д3, эндотоксин, глюкокортикостероиды. Например, синтез LTC4 усиливается под воздействием Th2 цитокина IL4 и снижается под действием эндотоксина. Известно как минимум два типа высокоселективных рецепторов цистенилов лейкотриенов, которые преимущественно экспрессируются на миоцитах и эпителиоцитах бронхов. Интересно, что противовоспалительные препараты имеют неоднозначное воздействие на продукцию и функцию LT. Так, показано, что нестероидные противовоспалительные препараты могут усилить синтез LT, а глюкокортикостероиды усиливают экспрессию LT рецептора 1 типа на нейтрофилах.

 

Роль LT в патогенезе БА разообразна: они вызывают гиперсекрецию слизи, повышение сосудистой проницаемости, отек тканей, нейрональную дисфункцию, а также нарушают цилиарный механизм и привлекают клетки в очаг воспаления. Лейкотриены вызывают выраженную бронхоконстрикцию в периферических и центральных дыхательных путях (в 100—1000 раз сильнее, чем гистамин) в ответ на различные стимулы — реакции антиген-антитело, стимуляция рецепторов комплемента и др. LT являются основными медиаторами обструкции, вызванной физической нагрузкой и гипервентиляцией при вдыхании холодного, сухого воздуха. Помимо локального действия LT в дыхательных путях они имеют такие системные механизмы действия, как привлечение в ткани всех типов лейкоцитов и поддержание Th2-опосредованных реакций.

 

Многочисленные исследования специфических ингибиторов лейкотриенов показали высокую эффективность таких препаратов в терапии гиперреактивности и воспаления при бронхиальной астме.

 

 

Нейтрофилы часто присутствуют в жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Привлекаться и активироваться они могут за счет IL-8 и LTB4 в сочетании с IL-3 и GM-CSF. Нейтрофильное воспаление нередко возникает у курильщиков и коррелирует с более тяжелым течением бронхиальной астмы. Увеличение количества нейтрофилов может быть следствием глюкокортикостероидной терапии.

 

 

Повреждение бронхиального эпителия в виде его десквамации, дисплазии, увеличения числа бокаловидных клеток, появления воспалительных клеток характерно для бронхиальной астмы. Отчетливо выявляются признаки активации эпителиальных клеток, например, в виде интенсивной экспрессии молекул адгезии. Поллютанты, такие как диоксид азота и озон, также могут активировать клетки бронхиального эпителия. Сами активированные эпителиальные клетки интенсивно секретируют провоспалительные цитокины и хемокины, участвуя в регуляции воспаления.

 

 

Фибробласты, по-видимому, также вовлечены в воспалительный процесс при бронхиальной астме. Существуют данные, указывающие на наличие субпопуляции фибробластов, которая высокочувствительна к IL-4. Гиалуроновая кислота, маркер активации фибробластов, обнаруживается в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных бронхиальной астмой, и ее уровень достоверно коррелирует с уровнем ЕСР и тяжестью болезни.

 

 

Острая аллергическая реакция наступает в течение нескольких минут после контакта с причинным аллергеном и длится 30–40 мин. В изолированном виде она встречается у некоторого количества больных бронхиальной астмой. В большинстве случаев отмечается более сложная и комплексная реакция на провокацию: после нескольких часов (3–12) благополучного периода наступает постепенное ухудшение бронхиальной проходимости, получившее название реакции поздней фазы (РПФ), или отсроченной реакции.

 

Тканевые, клеточные и биохимические феномены РПФ до конца не ясны. Отмечаются следующие события: 1) повышение сосудистой проницаемости, где основная роль принадлежит, по-видимому, гистамину, лейкотриенам С4, D4 и, возможно, брадикинину; 2) экспрессия молекул адгезии на эндотелии (ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1) и их взаимодействие с лигандами/рецепторами лейкоцитов (LFA-1, VLA-4, «SyalylLewis»), что приводит к миграции лейкоцитов по поверхности эндотелия (эффект «роллинга»), а затем твердому закреплению клеток на эндотелии сосудов в месте реакции (основные пусковые молекулы — IL-4 и TNF-α); 3) трансмембранная миграция или диапедез воспалительных клеток (RAF, C-C хемокины). Исследования, направленные на изучение цитокинов IL-4 и IL-5, подчеркивают значимость многочисленных факторов, регулирующих воспалительные процессы при бронхиальной астме.

 

 

Структурные изменения (ремоделирование) в дыхательных путях являются одним из основополагающих аспектов патогенеза бронхиальной астмы. Гипертрофия гладких мышц, утолщение базальной мембраны, отложение коллагена, изменение соотношения эпителиальных и бокаловидных клеток в пользу последних, дисбаланс протеаз и антипротеаз и неоангиогенез в значительной степени специфичны для БА. Ремоделирование обнаруживается у больных бронхиальной астмой всех степеней тяжести и практически всех возрастных групп, включая детей дошкольного возраста. Оно является не только непосредственным следствием циклов повреждения и репарации при аллергическом воспалении, но и, по последним данным, независимым фактором, участвующим в патогенезе БА и в поддержании воспаления.

 

 

Бронхиальная гиперреактивность (БГР) является характерным признаком астмы (а также хронической обструктивной болезни легких) и определяется как уменьшение проходимости дыхательных путей в основном за счет выраженного бронхоспазма в ответ на неспецифические стимулы. Увеличение массы гладкой мускулатуры бронхов при ремоделировании дыхательных путей является одним из патогенетических компонентов БГР при астме. Другим механизмом БГР является повреждение и апоптоз эпителия, приводящий к «оголению» нервных окончаний. Однако нередко БГР предшествует диагнозу БА и, следовательно, имеет независимые от ремоделирования механизмы развития, включая генетическую предрасположенность. Например, было показано, что полиморфизм гена ADAM33, экспрессирующегося миоцитами бронхов, сочетается с большей частотой развития БГР.

 

4.2. Биологические маркеры бронхиальной астмы

 

Наличие и интенсивность воспалительного процесса бронхов устанавливается косвенно по так называемым «маркерам воспаления». Несмотря на многочисленные исследования и множество мнений, вопрос о чувствительности и специфичности этих маркеров активно исследуется.

 

Основным биомаркером бронхиальной астмы признано повышение уровня IgE. Данный показатель выявляется у большинства пациентов с бронхиальной астмой.

 

Оценка воспаления дыхательных путей при астме может быть проведена при исследовании мокроты, спонтанной или индуцированной гипертоническим солевым раствором. Предполагается, что количество эозинофилов и нейтрофилов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛЖ) может отражать выраженность аллергического воспаления бронхов. Обнаружено, что у детей с бронхиальной астмой (БА) средний уровень эозинофилов в индуцированной мокроте был достоверно выше и превышал показатель у здоровых.

 

Кроме того, уровни оксида азота (FeNO) и оксида углерода (FeCO) в выдыхаемом воздухе были предложены в качестве неинвазивных маркеров воспаления дыхательных путей при астме. Уровни FeNO увеличены у пациентов с астмой (не получавших ингаляционные глюкокортикостероиды) по сравнению со здоровыми, однако результаты исследования не являются специфичными для астмы. Эозинофилия мокроты, FeNO могут быть полезны для мониторинга ответа на лечение бронхиальной астмы благодаря подразумевающейся связи между FeNO и наличием воспалительного процесса при бронхиальной астме. Этот показатель высокочувствителен для контроля за эффективностью базисной терапии.

 

Одними из ключевых эффекторных клеток при БА являются эозинофилы. Эозинофилы больных БА даже в периоде ремиссии заболевания продуцируют больше LTC4, чем эозинофилы здоровых. Исследование LTC4 в моче пациентов с астмой может рассматриваться как дополнительный биомаркер.

 

IL-5 является одним из ключевых цитокинов в дифференцировке эозинофилов, активации в области аллергического воспаления. Уровень IL-5 повышается в бронхоальвеолярном лаваже и биопсии у пациентов с астмой и коррелирует с тяжестью астмы.

 

4.3. Нейрогенная регуляция дыхательных путей

 

В системе нервного контроля за тонусом бронхиального дерева важное место занимают нейропептиды: субстанция Р, вазоактивный интестинальный пептид (VIP), нейрокинины, кальцитонин. В норме нейропептиды синтезируются в головном мозге, периферической нервной системе и в других органах и системах.

 

Субстанция Р. Нейротрансмиттер нехолинергических возбуждающих нервов рассматривается в настоящее время как основной медиатор нейрогенного воспаления, способный вызывать такие патофизиологические реакции, как отек, гиперсекреция слизи, бронхоспазм. Необходимо подчеркнуть, что нейрогенное воспаление с участием нейропептидов может сопровождать и усугублять уже имеющееся аллергическое воспаление. Многие неспецифические стимулы (например, дым, диоксид серы) провоцируют рефлекторный бронхоспазм с участием сенсорных окончаний, высвобождающих вещество Р. Показано, что при длительно сохраняющемся воспалительном процессе происходит пролиферация нервных волокон, несущих субстанцию Р, которая индуцирует дегрануляцию тучных клеток. Причем у субстанции Р выявлена способность усиливать продукцию IL-1, GM–CSF, IL-3, IL-6, TNF-α. Обострение бронхиальной астмы у детей сопровождается повышением содержания субстанции Р в плазме крови.

 

Основным нейротрансмиттером неадренергической-нехолинергической системы является VP. Известно, что VP является важным регулятором бронхиального тонуса, наиболее мощным эндогенным бронходилататором из известных в настоящее время и способен противодействовать бронхоспазму при бронхиальной астме. Вероятно, что дисфункция в VIP-системе может возникнуть вторично в процессе воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме. С усиленной деградацией этого нейропептида может быть связано формирование гиперчувствительности дыхательных путей и рефлекторный бронхоспазм у больных бронхиальной астмой.

 

Необходимо также отметить, что в реализации эффектов нейропептидов важное значение имеет активность нейтральной эндопептидазы (NEP) — энзима, находящегося на поверхности содержащих рецепторы для нейропептидов эпителиальных клеток бронхов, гладкомышечных клеток, эндотелиальных клеток. NEP расщепляет и инактивирует нейропептиды, ограничивая таким образом их концентрацию на рецепторах клеточной поверхности, и модулирует ответ клеток-мишеней. Изменение активности нейтральной эндопептидазы также может иметь значение при обострении бронхиальной астмы.

 

β2-адренорецепторы являются представителями трансмембранных рецепторов. В настоящее время известно три типа β-адренорецепторов (β1, β 2, β 3), из которых в легких доминируют β2-адренорецепторы. Радиографическое их картирование показывает, что они присутствуют на всех уровнях респираторного тракта. В эпителиоцитах высок уровень м-РНК 2-рецепторов, т. е. высока интенсивность транскрипции. β2агонисты повышают транспорт ионов через эпителий, частоту биения ресничек и, соответственно, мукоцилиарный клиренс.

 

Неясно, влияют ли агонисты на секрецию медиаторов и цитокинов. Этот вопрос весьма значим, ибо ингалируемые β2-агонисты способны достигать дыхательного эпителия в высоких концентрациях. Стероиды повышают экспрессию β2-рецепторов за счет усиления генной транскрипции. Терапия малыми дозами стероидов может предотвратить дисрегуляцию β2-адренорецепторов, наступившую в результате постоянного применения β2-агонистов.

 

Последние годы большое внимание уделяется генетическому полиморфизму β2-адренорецепторов. Изменение их аминокислотной последовательности может оказывать существенное влияние на течение бронхиальной астмы и бронхопротективный эффект β2-агонистов длительного действия. Наибольшее значение имеет замена аминокислот в положении 16 (аргинина на глицин) и 27 (глутамина на глутамат). Показано, что гомозиготные генотипы (глутамин-16-глутамин-16) или аргинин-16аргинин-16) ассоциированы со снижением контроля при лечении салметеролом и сальбутамолом. Они встречаются достаточно редко. Однако для оценки значения полученных данных для выбора терапии требуются дальнейшие исследования, в том числе у детей.

 

4.4. Эндокринная регуляция

 

• ГГНС — гипоталамус—гипофиз—надпочечники (кортиколиберинАКТГ-кортикостероиды-лимфоцит);
• ГГТ — гипоталамус—гипофиз—тимус (соматолиберин-СТГ-тимуслимфоцит);
• гипоталамус—гипофиз—щитовидная железа (тиролиберин-ТТГтиреоидные гормоны).       

 

Выявлено регулирующее влияние гормонов центральной и периферической нервной системы на иммуногенез. Система ГГНС оказывает регулирующий эффект прежде всего на систему гуморального иммунитета, ГГТ — на клеточное звено. Открытие опиатных нейропептидов и опиатных рецепторов в лимбической системе, гипоталамусе, секреторных клетках надпочечников, лимфоцитах продемонстрировало функциональное единство нейро-эндокринно-иммунного комплекса, участвующего в важнейших физиологических и патологических реакциях организма. Именно благодаря нейропептидам нервная и иммунная системы взаимодействуют друг с другом через общие сигнальные молекулы и рецепторы. Помимо прямого действия опиоидов на иммунокомпетентные клетки (увеличение количества активных Т-клеток, повышение цитолитической активности естественных киллеров и т. д.), возможно и опосредованное влияние через систему стероидных гормонов и периферические нейротрансмиттеры. Одним из возможных путей влияния опиоидов может быть их действие на высвобождение либеринов в гипоталамусе, а также взаимодействие пептидов с нейрональными системами, содержащими катехоламины, ацетилхолин, серотонин, гамма-аминомасляную кислоту.

 

4.5. Генетические основы БА

 

Давно стало понятно, что астма является комплексным заболеванием, в патогенезе развития которого сочетаются многокомпонентные генетичекие аспекты и воздействие фактором окружающей среды.

 

К настоящему времени опубликовано более 1000 исследований, посвященных поиску генов, предрасполагающих к развитию бронхиальной астмы, и описано более 100 таких генов. К сожалению, не все исследования удалось продублировать другим группам, и многие гены имеют значимость только в контексте определенных расовых особенностей. Риск развития бронхиальной астмы связан с особенностями развития компонентов бронхов и их способности к репарации, особенностям воприятия чужеродных микроорганизмов и формирования иммунного ответа и др.

 

Очевидно, что все эти исследования не могут дать однозначного ответа на вопрос о генетике БА, однако открытие новых генов-кандидатов позволяет осветить новые аспекты ее патогенеза. В табл. 4.2 приведены некоторые гены, полиморфизм которых связан с риском развития бронхиальной астмы.

 

Таблица 4.2. Некоторые гены, чей полиморфизм связан с повышенным риском бронхиальной астмы.

 

Ген/белок	Предполагаемая функция
Барьерная функция эпителия
FLG (флагрин)	Аггрегация кератина, поддержание интактности эпителия
Дефензин- β1	Антимикробный пептид
SPINK5	Ингибитор сериновых протеаз, экспрессируемый эпителием
Формирование Th2 ответа
CCL-5,-11,-24,-26	Хемокины Т лимфоцитов и эозинофилов
CC16	Ингибитор дендритических клеток/Th2 дифференцировки
GATA3, TBX, STAT6	Транскрипционные факторы, участвующие в поляризации Th1/Th2
FcεR1	Цепь высокоаффинного Fcε рецептора
IL4, IL4RA, IL12B, IL-13	Цитокины, участвующие в поляризации Th1/Th2
RAD50	Регулятор экспрессии генов IL13, IL4, IL5, IL3, GMCSF
CD14	Рецептор макрофагов, связывание эндотоксина
NOD1/CARD4	Внутриклеточный рецептор распознавания чужеродных детерминант
TLR2, TLR4, TLR6, TLR10	Толл-подобные рецепторы, сенсоры чужеродных детерминант
Развитие и репарация бронхов
ADAM33	Металлопротеаза, участвующая в формировании гладкой мускулатуры и нейрогенезе
β2-адренергический рецептор	Чувствительность к адреномиметикам