Достоинства и недостатки нефропротективной стратегии (обзор литературы)

А. Ю. Николаев, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, Москва

Нефропротекция, часто являющаяся альтернативой иммуносупрессивной терапии, представляет собой комплекс методов лечения и профилактики прогрессирования хронической болезни почек (ХБП).

Нефропротекция: показания и противопоказания

Накоплен успешный опыт применения нефропротективной стратегии при диабетической нефропатии (ДН), нефросклерозе при гипертонической болезни, морбидном ожирении и метаболическом синдроме, а также при мезангиопролиферативном нефрите (IgA-нефропатии) и мембранозном нефрите [1, 2]. Удовлетворительного ответа на нефропротекцию можно ожидать у больного с протеинурией более 0,5 г/л, контролируемой артериальной гипертензией (АГ) и с креатинином крови, не превышающим 300 мкмоль/л без тенденции к быстрому увеличению [1, 3, 4].

Нефропротективные методы не должны применяться при острой почечной недостаточности (ОПН) и хронической терминальной почечной недостаточности, когда единственным жизнеобеспечивающим методом лечения является заместительная почечная терапия. Нефропротекция не эффективна при диффузных заболеваниях почек высокой активности (первичные и вторичные быстропрогрессирующие нефриты, острый лекарственный тубулоинтерстициальный нефрит), когда показаны высокие дозы глюкокортикостероидов и цитостатиков, плазмаферез. Нефропротективные методы нередко уступают по результативности этиотропной (антибактериальной, противовирусной) терапии нефропатий с установленной этиологией — диффузный нефрит при подостром инфекционном эндокардите, ВИЧ-ассоциированные нефропатии, HCV-позитивный криоглобулинемический мезангиокапиллярный нефрит, HBV-позитивная мембранозная нефропатия, малярийная нефропатия, паратуберкулезный нефрит, паранеопластические нефропатии.

Механизмы реализации нефро­протективных методов

Нефропротективные методы неспецифичны: они воздействуют на общие неиммунные механизмы прогрессирования ХБП с целью стабилизации скорости клубочковой фильтрации (СКФ), снижения смертности больных ХБП как от терминальной уремии, так и от экстраренальных проявлений ХБП, в первую очередь — от сердечно-соcудистой патологии. Нефропротективная стратегия направлена на ингибицию протеинурического ремоделирования тубулоинтерстиция с прогрессирующим тубулоинтерстициальным фиброзом. Одновременно она замедляет ремоделирование эндотелия почечных сосудов (фокальный гломерулосклероз), а также тормозит концентрическую гипертрофию миокарда левого желудочка (ГЛЖ) [3, 5, 6]. Нефропротекция отличается от иммуносупрессивной и этиотропной терапии универсальным подходом, а также меньшей тяжестью и большей обратимостью побочных эффектов.

Крайне важно, что при ХБП у нефропротективного и кардиопротективного эффектов имеются ряд общих механизмов реализации и целевых показателей: снижение протеинурии, нормализация АГ, дислипидемии, анемии, фосфорно-кальциевого обмена, инсулинорезистентности (ИР), гиперсимпатикотонии, гиперурикемии.

Снижение протеинурии

По данным ряда исследований [5-7], снижение протеинурии является независимым предиктором стабилизации функции почек и ремиссии хронического нефрита. Наиболее выраженный антипротеинурический эффект характерен для ингибиторов АПФ (иАПФ) и блокаторов АТ1-рецепторов ангиотензина (БРА) и реализуется вследствие подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и коррекции эндотелиальной дисфункции.

При нефросклерозе при гипертонической болезни (ГБ) также обнаружена прямая зависимость между степенью снижения протеинурии и риском исхода в терминальную ХПН, cердечно-сосудистую смертность. При ДН снижение протеинурии с поддержанием ее на уровне остаточной в течение 12 месяцев вдвое уменьшает риск исхода в терминальную ХПН. По данным метаанализа, как при ДН, так и при недиабетических нефропатиях риск исхода в терминальную стадию ХБП коррелирует со степенью снижения протеинурии.

Коррекция артериальной гипертензии

Коррекция артериальной гипертензии является ключевым фактором нефропротекции. Во II-V стадиях ХБП нормализация артериального давления (АД) снижает общую и сердечно-сосудистую смертность, а также уменьшает частоту исхода в терминальную ХПН. Корреляция нефропротективного эффекта с антигипертензивным обнаружена при нефропатиях, протекающих с гиперфильтрацией, — ДH, метаболическом синдроме. При нормализации АД у больных ДН риск исхода в терминальную ХПН снижается в 3-5 раз [2]. По данным многих исследований [8-10] коррекция АГ тормозит скорость прогрессирования ХБП и исход в терминальную уремию только в том случае, когда сопровождается снижением протеинурии. Степень снижения АД при ХБП должна быть тем выраженнее, чем выше исходная протеинурия [11].

Комбинированная нефропротекция

Для достижения нефропротективного эффекта часто требуются превышающие среднетерапевтические дозы блокаторов РААС, антагонистов кальция (АК), бета-1-адреноблокаторов (БАБ), диуретиков, статинов, аллопуринола, что при монотерапии может привести к нестабильности гемодинамики, водно-электролитного обмена, острому повреждению почек, печени, других органов. Тем более что по мере увеличения стадии ХБП со снижением почечного клиренса лекарств нарастает риск токсических и гемодинамических побочных эффектов. Так, использовать нефропротективные эффекты метформина и глитазонов возможно в полной мере только в 1-й стадии ХБП [12]. На более поздних стадиях ХБП увеличивается риск лактацидоза, гипергидратации. По той же причине даже на ранних стадиях ХБП должны применяться низкие дозы аллопуринола (до 300 мг/сут), которые нормализуют уровень мочевой кислоты лишь у половины больных [13]. Применение более высоких доз при ХБП приводит к некротизирующему васкулиту с острым тубулоинтерстициальным нефритом и токсическим гепатитом. В 3-4 стадиях ХБП учащаются побочные мио- и гепатотоксические эффекты статинов и фибратов, хотя начиная с 2-3 стадии ХБП максимально высок риск сердечно-сосудистых осложнений и гиполипидемическая терапия рекомендуется независимо от уровня липидов крови [14-16]. Терапия ХБП блокаторами РААС должна проводиться под контролем содержания креатинина и калия в сыворотке крови, особенно начиная с 3-й стадии ХБП и у больных пожилого возраста. Наряду с известными обратимыми формами преренальной ОПН, ассоциированной с двусторонним стенозом почечных артерий, приводятся описания необратимой ОПН, осложняющей длительное применение блокаторов РААС (late onset renal failure from angiotensin blockade — LORFFAB) [17].

Комбинированная нефропротекция (multidrug подход), воздействующая одновременно на разные механизмы прогрессирования ХБП и использующая как основной, так и плейотропные эффекты препарата, часто позволяет добиться цели быстрее и с большей безопасностью вследствие применения более низких доз за счет синергизма препаратов.

По данным P. Ruggenenty и соавт. [7], при комбинированной терапии ХБП скорость утраты СКФ замедлилась более чем в 8 раз по сравнению с монотерапией иАПФ. При исследовании STENO-2 [18], включавшем больных инсулинонезависимым сахарным диабетом (ИНСД), при достижении одновременного контроля за гликемией, АГ и дислипидемией риск развития ДН уменьшился в 2 раза, а риск сердечно-сосудистых осложнений снизился в 1,5 раза.

За счет использования в комбинации с иАПФ низких доз тиазидов (в расчете на гипотиазид — 12,5-25 мг в сут) индуцированные тиазидами осложнения (гипокалиемия, вторичная активация РААС, негативное влияние на инсулинорезистентность, липидный и пуриновый обмен, кислотно-основное состояние крови (КОС)) нейтрализуются блокаторами РААС, а доза последних в комбинации может быть уменьшена [19]. Высокоэффективна комбинация блокаторов РААС с индапамидом [20, 21]. Комбинация иАПФ или БРА с антагонистами кальция II-III поколения (амлодипином, верапамилом МВ, лацидипином, нитрендипином) позволяет увеличить контроль за АД высокого риска в 2 раза и дополнительно снизить протеинурию, не увеличивая дозу блокаторов РААС [22-24].

Присоединение БАБ или карведилола повышает эффективность блокаторов РААС в отношении распространенной при ХБП трудноконтролируемой гипертензии с гиперрениемией и гиперсимпатикотонией [25, 26]. Уникальным является антиангинальный и антиаритмический эффекты БАБ и их влияние на кардиомиопатию с ХСН. Дополнительное усиление антипротеинурического и кардиопротективного эффектов дает присоединение к антиадренергическим средствам метаболических препаратов — активных метаболитов витамина D (кальцитриола, парикальцитола), препаратов железа и эритропоэтина [27, 28].

Несмотря на неспецифичность нефропротекции, выбор комбинации нефропротективных препаратов не должен быть случайным [4]. Он определяется формой и стадией ХБП (табл. 1). Так, периндоприл с индапамидом или трандолаприл в сочетании с верапамилом МВ замедляют развитие ДН вследствие максимального влияния на протеинурию [2]. Аналогичный нефропротективный эффект при недиабетических нефропатиях, по данным исследований REIN и AASK, обеспечивается рамиприлом, что связывают с его нормализующим действием на проницаемость гломерулярного фильтра и апоптоз [5]. Телмисартан, наиболее липофильный БРА, по антипротеинурическому эффекту не уступает рамиприлу, но реже приводит к осложнениям. Содержащие SH-группу иАПФ (каптоприл, зофеноприл) или комбинация БРА с дигидропиридиновыми АК и статинами наиболее эффективны для вторичной профилактики острого инфаркта миокрада и острого нарушения мозгового кровообращения у больных ХБП. Другим основанием для индивидуальной комбинированной терапии ХБП является преодоление резистентности к блокаторам РААС (табл. 2). Резистентность к блокаторам РААС, формирующаяся у 15–20% больных ХБП на 2-3 месяце лечения, проявляется рецидивом протеинурии и АГ с ускорением темпа прогрессирования ХБП, ГЛЖ и фиброза миокарда. Выбор препарата, присоединяемого к иАПФ, зависит от причин и механизмов формирования резистентности. Так, на феномен «ускользания» альдостерона от действия блокаторов РААС эффективно влияют спиронолактоны (Верошпирон, эплеренон) [29]. Феномен «ускользания» ренина от блокаторов РААС нейтрализуется БАБ, активными аналогами витамина D (кальцитриол, парикальцитол), особенно полно блокируют почечную продукцию ренина его прямые ингибиторы — алискирен (Расилез) [30].

Заключение

Нефропротекция результативна при диабетической и недиабетических нефропатиях на разных стадиях хронической болезни почек.

Нефропротекивный эффект может сопровождаться кардиопротекцией.

Наиболее эффективна и безопасна комбинированная нефропротекция — с использованием блокаторов РААС, диуретиков, антагонистов кальция II-III поколения, бета-1-адреноблокаторов, а также препаратов, нормализующих липидный, фосфорно-кальциевый, пуриновый обмен и эритропоэз.

Литература

1. Мухин Н. А., Фомин В. В. Нефропротективная стратегия. В кн.: Нефрология. Рук-во для врачей. Ред. Е. М. Шилова. M.: ГЭОТАР-Медиа, 2007, c. 629-644.
2. Шестакова М. В., Дедов И. И. Cахарный диабет и хроническая болезнь почек. М.: Медицинское информационное агентство, 2009, 482 c.
3. Николаев А. Ю., Милованов Ю. С. Нефропротективная стратегия: влияние на прогрессирование хронической болезни почек. В кн.: Лечение почечной недостаточности. Рук-во для врачей. М.: Медицинское информационное агентство, 2011, с. 226-279.
4. Николаев А. Ю. Возможности и перспективы нефропротективной стратегии // Терапевтический архив. 2012, № 6, с. 77-80.
5. Моисеев С. В., Арутюнов Г. П., Фомин В. В. Ингибиторы АПФ и нефропротекция при хронических заболеваниях почек с протеинурией // Клиническая нефрология. 2009, № 2, с. 31-36.
6. Jafar T. H., Stark P. C., Schmid C. H., Landa M. AIPRD study group: progression of CKD: the role of BP control, proteinuria and ACE inhibition. A patient-level meta-analysis // Ann. Int. Med. 2003. Vol. 139. P. 244-252.
7. Ruggenenti P., Perticucci E. REIN study group. Role of Remission Clinics in the longitudinal treatment of CKD // J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 19: 1213-12124.
8. Laverman G. D., Anderson S., Rossing P. Renoprotection with and without blood pressure reduction // Kidney Int. 2005. Vol. 67 (Suppl 94). S. 54-59.
9. Wright Ir., Bakris G., Greene T. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease: results of the AASK trial // JAMA. 2002. Vol. 288. P. 2421-2431.
10. Ruilope L. M., Segura J. Blood pressure lowering or selection of antihypertensive agents: which is more important? // NDT. 2006. Vol. 21. P. 843-845.
11. Ruggenenti P., Perna A. REIN-2 study group. Blood pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic CKD // Lancet. 2005, 365: 939-946.
12. Despres J. Potential contribution of metformin to the management of cardiovascular disease risk on patients with metabolic syndrome and type 2 diabetes // Diabet Metab. 2003, 29: 653-661.
13. Gatto A. L., Saag K. G. Management of hyperuricemia and Gout in CKD // AJKD. 2008, 52: 994-10-09.
14. Tunon J., Blanco-Colio L. M., Martin-Ventura J. L. Intensive treatment with statins and progression of cardiovascular disease // Nephrol. Dial. Transplant. 2004, 19: 2696-2699.
15. Amann K., Benz K. Statins — beyond lipids in CKD // Nephrol. Dial. Transplant. 2011, 26: 407-410.
16. Keech A., Simes R. J., Barter P. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study) // Lancet. 2005, 366: 1849-1861.
17. Onuigbo M. A., Onuigbo N. T. Late-onset renal failure from angiotensin blockade (LORFFAB) in 100 CKD patients // Int. Urol. Nephrol. 2008. Vol. 40. P. 233-239.
18. Gaede P., Vedel P., Larsen N. STENO-2. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes // New. Engl. J. Med. 2003, 348: 383-393.
19. Rahman M., Pressel S., Davis B. R. Renal outcomes in high-risk hypertensive patients treated with ACEI or calcium channel blocker versus diuretics: a report of ALLHAT trial // Arch Int Med. 2005, 165: 936-946.
20. Marre M., Fernandez M., Garsia-Puig J. Value of natrilix SR in hypertensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria // J. Hypertens. Res. 2002, 20 (Suppl. 4): 338-342.
21. ADVANCE collaborate group. Effect of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus // Lancet. 2007, 10. P. 140-167.
22. Alleman Y., Fraile B., Lambert M. Efficacy of the combination of amlodipine and valsartan in patients uncontrolled with monotherapy: Ex-FAST study // J. Clin. Hypertens (Greenwich). 2008, 10: 185-194.
23. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimen based on valsartan or amlodipine: the VALUE trial. // Lanset. 2004, 363: 2022-2031.
24. Danlof B., Sever P. S. ASCOT investigation: prevention of cardiovascular events with amlodopine adding perindopril // Lancet. 2005, 366: 895-906.
25. McGavin J., Keating G. Bisoprolol. A review of its use in chronic heart failure // Drugs. 2002, 62: 2677-2696.
26. Cice G., Ferrara L., Andrea A. Carvedilol increases two-year survival in dialysis payients with cardomyopathy // J Am. Coll Cardiol. 2003, 41: 1438-1444.
27. Zhang Z. et al. Combination therapy with AT1 blockers and vitamin D analog markedly ameliorates diabetic nephropathy: blockade of compensatory renin release // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008, 41: 15896-15901.
28. Fishbane S. Erythropoiesis-stimulating agent treatment with full anemias correction: a new perspective // Kidney Int. 2009, 75: 358-365.
29. Pitt B., Remme W. J., Zannad F. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction // New. Engl. J. Med. 2003, 348: 1309-1321.
30. Schmieder R. E., Philipp T. Guerediaga J. Long-term antihypertensive efficacy and safety of the direct renin inhibitor aliskiren a 12 month randomized traial with hydrochlorthiazide // Circulation. 2009, 119: 417-425.

Источник: lvrach.ru (журнал «Лечащий врач» №8, 2013)